Ziekte van Johne bij runderen – Artikel 1 | Cornell University College of Veterinary Medicine

Dit is het eerste artikel in een serie waarin actuele informatie wordt gegeven over de ziekte van Johne bij runderen. Het is bedoeld om dierenartsen en hun klanten te helpen deze ziekte te voorkomen of onder controle te houden. Het artikel is met toestemming overgenomen van de oorspronkelijke serie uit 1999-2000, gepresenteerd door het AABP Comité voor Voedselveiligheid. De inhoud werd geredigeerd en herzien door de National Johne’s Working Group en goedgekeurd door de USAHA.

Clinische beschrijving en epidemiologie van de ziekte van Johne bij runderen

Vervaardigd en bewerkt door Don Hansen en Christine Rossiter van het AABP Food Safety Committee

Host range

De ziekte van Johne is een besmettelijke bacteriële ziekte die voornamelijk het darmkanaal en de bijbehorende lymfeklieren van herkauwers aantast. De ziekte is zowel een probleem voor beslagen als voor individuele dieren omdat een groot deel van de infecties subklinisch van aard is. De infectie, die verschillende pathologieën en symptomen vertoont, is wereldwijd gemeld bij vele soorten herkauwers in gevangenschap, vrij rondlopend en exotisch, waaronder runderen, schapen, geiten, herten, berggeiten, elanden en antilopen. Geïsoleerde gevallen zijn ook gemeld bij niet-herkauwers, waaronder paarden, konijnen, en niet-menselijke primaten, maar deze soorten zijn waarschijnlijk geen belangrijke reservoirs van de ziekte van Johne.

De bacterie die de ziekte van Johne veroorzaakt en componenten van zijn genetisch DNA zijn geïsoleerd van mensen met de ziekte van Crohn (CD), maar de betekenis van deze bevinding is niet vastgesteld.

Het oorzakelijk agens

De ziekte van Johne wordt veroorzaakt door een mycobacterium genaamd Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis (Map). Het is een verre verwant van de bacteriën Mycobacterium bovis, tuberculosis en leprae die TBC en lepra bij mensen en TBC bij dieren veroorzaken. (Map veroorzaakt geen TB of lepra.) Map lijkt ook sterk op Mycobacterium avium, maar onderscheidt zich door de aanwezigheid van een uniek IS900 DNA-element dat met een DNA-sonde wordt opgespoord.

Na opname worden Map-bacteriën opgenomen door darmslijmvliescellen, vooral in de Peyer’s patches in de kronkeldarm, en onmiddellijk opgeslokt door de macrofagen in de darm. Map vermenigvuldigt zich langzaam in de macrofaag en als de infectie succesvol is, vernietigt hij de macrofaag en blijft zich vermenigvuldigen. Map heeft het vernuftige vermogen om de immuunrespons van de macrofaag te omzeilen, zelfs nadat hij is aangezet. Niet alle infecties zijn echter succesvol en de immuunrespons bij sommige blootgestelde personen verhindert de voortgang van de initiële infectie. Deze mechanismen zijn grotendeels onbekend, maar houden wel verband met de dosis en het aantal blootstellingen, de stam en de immuunbiologie van het individu. Naarmate de organismen zich vermenigvuldigen, komen ze vrij en worden ze uitgescheiden in de feces, wat leidt tot besmetting en ophoping in de omgeving, het voer en het water van het dier.

Besmette dieren, die zich vermenigvuldigen en bacteriën uitscheiden, zijn de voornaamste bron van besmetting en blootstelling aan de ziekte van Johne. Het organisme vermenigvuldigt zich niet buiten het dier, maar de celwand biedt bescherming waardoor het in de meeste gematigde omgevingen een jaar of langer kan overleven. Ultraviolet, hitte en drogen kunnen de bacterie echter afbreken.

Signalering van ziekte

Omdat de infectie langzaam voortschrijdt, kunnen runderen jaren besmet zijn voordat ze ziekteverschijnselen vertonen.

Wanneer deze verschijnselen zich uiteindelijk voordoen, zijn dat onder meer periodieke diarree, die uiteindelijk chronisch wordt, gewichtsverlies en, meestal, een goede eetlust. Sommige besmette dieren lijken aanvankelijk alleen maar onzindelijk. Besmette runderen hebben over het algemeen geen koorts. De verschijnselen van deze ziekte kunnen gemakkelijk worden verward met verschillende andere ziekten en kunnen optreden bij stressvolle gebeurtenissen zoals afkalven, voerverandering en verplaatsing. Sommige gegevens suggereren dat subklinische stadia kunnen leiden tot een afname van de prestaties, vooral van de melkproductie, in de laatste lactatie vóór het ruimen.

Oorzaken van klinische verschijnselen

Mycobacteriën worden opgenomen door gespecialiseerde cellen (M-cellen) in het ileum. De M-cellen presenteren de bacteriën aan macrofagen en lymfocyten in de Peyer’s patches. Het cellulaire immuunsysteem reageert op de invasie door meer macrofagen en lymfocyten naar de plaats van de invasie te rekruteren. Lymfocyten geven verschillende cytokines af, die het vermogen van de macrofagen om bacteriën te doden, versterken.

Macrofagen vergroeien tot grote cellen en infiltreren samen met lymfocyten in grote aantallen geïnfecteerde weefsels. Dit leidt tot de granulomateuze verdikking van de darm. In latere fasen van de immuunrespons ontsnappen de bacteriën uit de macrofagen naar het darmlumen en beginnen de dieren Map uit te werpen in hun feces.

Uiteindelijk ontsnappen de bacteriën ook naar het vaatstelsel, wat antilichamen stimuleert. Deze humorale immuniteit speelt echter geen rol van betekenis bij de bestrijding van Map vanwege de intracellulaire lokalisatie.

Ultime een ineffectieve immuunrespons op Map levert een combinatie van factoren op die bijdragen aan de ontwikkeling van klinische ziekte bij een individueel dier. De factoren worden slecht begrepen, maar omvatten ontsteking en verminderde opname van voedingsstoffen uit de darm, interactie van systemische en darmimmuuncomponenten, en de uiteindelijke ineenstorting van de cellulaire immuunrespons die ongehinderde proliferatie van die infectie mogelijk maakt.

Wanneer te vermoeden dat een kudde besmet is

Het voor de hand liggende antwoord is een kudde die koeien vertoont met chronische diarree en/of gewichtsverlies bij een goede eetlust. Sommige dieren kunnen echter besmet zijn, normaal lijken, en geruimd worden voordat er klinische symptomen zijn. Sommige eigenaars zullen dus nooit beseffen dat hun kudde besmet is. Een veel voorkomende klacht in deze kuddes is dat de kuddeproductie niet zo hoog is als zij zou moeten zijn.

In een poging de oorzaak van de lage kuddeproductie te vinden, wordt geadviseerd verschillende slecht presterende dieren op de ziekte van Johne te testen. In andere kuddes kunnen eigenaren een of meer koeien met diarree of gewichtsverlies zien en de ziekte van Johne als een mogelijke oorzaak vermoeden. In chronisch besmette beslagen kunnen voor elk dier met klinische ziekte, vijf tot 15 andere dieren subklinische besmetting hebben en geen tekenen van de ziekte van Johne vertonen. (Zie figuur 2.)

Verklarende asymptomatische infectie

Johne’s is een infectieziekte die typisch vier stadia doorloopt. Deze stadia helpen verklaren waarom besmette dieren zo lang gezond lijken en diagnostische tests de vroege infectie niet kunnen opsporen. (Zie figuur 1.) Stadium I is de initiële infectie: het dier is besmet, vertoont geen ziekteverschijnselen, zal waarschijnlijk geen bacteriën in de omgeving uitscheiden en is niet aantoonbaar met diagnostische tests. In stadium II vordert de infectie, maar vertoont het dier nog geen klinische verschijnselen. Het organisme kan echter in voldoende grote aantallen worden uitgescheiden om door middel van een ontlastingskweek te worden opgespoord en er worden zelden serologisch aantoonbare antilichamen aangetroffen. Deze dieren zijn besmettelijk voor andere dieren. Dieren in stadium III vertonen vroege ziekteverschijnselen en veel diagnostische tests geven aan dat besmette dieren positief zijn.

Stadium IV is het duidelijke klinische eindstadium van de infectie. Het wordt gemakkelijk herkend, terminaal, en opgespoord met de meeste diagnostische tests.

In beslagen met gevestigde ziekte van Johne, zijn dieren aanwezig in alle vier stadia van de ziekte. Afhankelijk van de mate van infectie en verspreiding, kan elk dier dat klinische ziekte van Johne ontwikkelt (stadium IV) vijf tot 15 dieren vertegenwoordigen in andere stadia van infectie die geen tekenen vertonen.

Gemeenschappelijke bronnen van infectie

1. De meest voorkomende bron van infectie is feces of mest. Behalve onder ongebruikelijke omstandigheden, begint de infectie in de eerste levensmaanden. Dieren worden resistenter naarmate ze ouder worden, hoewel de resistentie nooit volledig is. Wanneer een voldoende grote dosis van de bacterie wordt toegediend, kunnen volwassen dieren besmet raken.
   Onder normale omstandigheden in de veehouderij komt blootstelling aan dergelijke grote doses echter waarschijnlijk zelden voor. Dit betekent bijvoorbeeld dat een besmette volwassen melkkoe in een stal met bindstokken of bindstallen niet de koe besmet die naast haar staat.
   Besmette koeien zijn echter de voornaamste besmettingsbron voor kalveren. In een rundveestapel kunnen grote doses ziekteverwekkers worden afgezet op voedergewassen, waardoor het risico voor andere dieren en vooral voor jongvee toeneemt. Het per ongeluk opzuigen van mest met de bacterie veroorzaakt het merendeel van de infecties bij jonge dieren. Zuigen aan met mest besmette spenen, likken aan besmette tralies in de stal waar ze geboren zijn, of gehuisvest zijn op een plaats waar mest van de volwassen kudde kan komen, zijn manieren waarop jonge dieren de kans krijgen deze microbe binnen te krijgen. De ziekte van Johne komt typisch in een veestapel terecht wanneer besmette, maar gezond ogende dieren binnenkomen. Naarmate de ziekte bij een dier vordert, neemt de frequentie en het aantal uitgescheiden bacteriën toe. Elke dag kunnen miljarden Johne-bacteriën worden uitgescheiden door een dier in stadium III of IV van de ziekte. De infectie verspreidt zich naar kalveren en kuddegenoten zonder dat de eigenaar het weet. Uiteindelijk kunnen tekenen van de ziekte herkend worden bij één of meer dieren.
2. Een andere bron van besmetting is melk en biest van besmette moederdieren. De kans dat de Johne-bacterie wordt uitgescheiden in de melk van besmette moederdieren neemt toe naarmate de ziekte vordert. Uit studies blijkt dat 36% van de koeien in de stadia III en IV microben van Johne in hun colostrum en melk kunnen hebben. In rundveebeslagen, waar kalveren bij hun moeder blijven en dagelijks worden gezoogd, is de kans op overdracht van de infectie via biest en melk groot. Deze bacteriën kunnen rechtstreeks via de moedermelk worden uitgescheiden of kunnen aanwezig zijn in de mest van de spenen, de uier of overal waar kalveren proberen te zogen.
3. Blootstelling in de baarmoeder kan voor kalveren een bron van infectie zijn. Het is mogelijk dat een foetus in de baarmoeder besmet raakt als het moederdier zich in de latere stadia van de ziekte bevindt. In ziektestadia III en IV bij het moederdier werd 8% tot 40% van de foetussen in de baarmoeder besmet door hun moeder. Besmette foetussen kunnen aborteren of er kunnen kalveren worden geboren die pas als volwassen dieren een infectie vertonen. Het is niet bekend welke invloed infecties in de foetus hebben op de diagnostiek van dieren die de volwassen leeftijd bereiken. Risico voor Stadium I Stadium II Stadium III Stadium IV Antilichamen Bacteriële infectie van de foetus is laag bij moeders in ziektestadia I en II.
4. Water en voeder. Water of voeder dat verontreinigd is met mest van besmette dieren zijn ook mogelijke bronnen van infectie. Deze bronnen zijn niet goed gekwantificeerd en hun risico moet worden beoordeeld aan de hand van de besmettingsgraad, de prevalentie van besmette dieren, de leeftijd en de vatbaarheid van de blootgestelde dieren. Mogelijke besmettingsbronnen waarmee rekening moet worden gehouden zijn ondiepe, stilstaande waterbronnen, voedergewassen die tijdens de levering of het voederen zijn besmet, slecht gedraineerde moerassen, overbegraasde of zwaar met mest besmette weilanden en hooigewassen die zijn besproeid met laguneafval van besmette beslagen.

Is Map een zoönotisch probleem?

De laatste 15 jaar is er een discussie ontstaan over de vraag of Map een rol speelt bij de oorzaak van de ziekte van Crohn (CD) bij de mens. CD is een chronische ontstekingsziekte van het darmkanaal en vertoont daarom enige gelijkenis met de ziekte van Johne bij herkauwers. CD komt het meest voor in de noordelijke, geïndustrialiseerde gebieden van Europa en Noord-Amerika. In de laatste vier decennia is de incidentie gestegen. Naar schatting lijden een kwart tot een half miljoen mensen in de VS aan CD. CD treft meestal jonge mensen, vanaf de adolescentie tot 35 jaar.

De oorzaak van CD is niet bekend, maar men gaat ervan uit dat er meerdere factoren meespelen, waaronder genetische aanleg plus blootstelling aan een of andere omgevings- of infectiefactor(en). Men is het er algemeen over eens dat CD het gevolg is van een overreactie van het intestinale immuunsysteem op een of andere stimulus. Kaart, andere infectieuze agentia, en bacteriële of allergische componenten van de normale darmstroom worden alle verondersteld als potentiële factoren om de immuunontstekingsreactie bij CD te initiëren of te verlengen. Anti-inflammatoire geneesmiddelen, chirurgische verwijdering van de aangetaste darm, immunomodulerende middelen, en multi-antibiotische regimes worden allemaal gebruikt om de ontsteking van CD te verminderen. Er is echter geen genezing, en mensen met CD wisselen voortdurend af tussen perioden van remissie en flare-up.

Huidig bewijs is onvoldoende om gezondheidsrisico’s te bepalen

Huidig bewijs ondersteunt noch verwerpt een oorzakelijk verband tussen Map en CD. Associaties bieden niet veel houvast over het oorzakelijk verband tussen de twee factoren. CD is een complexe ziekte en uitgebreid onderzoek is uiteindelijk nodig om de oorzaak vast te stellen. De voorgestelde associaties met Map zijn echter provocerend en hebben de noodzaak van meer onderzoek naar de oorzaak van CD helpen benadrukken en hebben de bezorgdheid van de dierenindustrie dat de ziekte van Johne een probleem voor de voedselveiligheid kan zijn, verhoogd.

Overwegingen rond een mogelijk verband tussen Map en CD omvatten:

Map DNA in weefsel van CD-patiënten

DNA-detectiemethoden stellen onderzoekers in staat om te zoeken naar de aanwezigheid van Map in weefselmonsters door een uniek genetisch (DNA) bestanddeel van de bacterie te identificeren. Verscheidene studies van het laatste decennium melden dat in darmweefsels van CD-patiënten in een hoger percentage van de gevallen DNA van Map wordt gevonden dan in weefsels van controlepatiënten met andere darmziekten dan CD. Over het algemeen zijn de resultaten tegenstrijdig omdat een bijna gelijk aantal studies verschillende bevindingen rapporteren, waaronder geen Map DNA in CD of niet-CD patiënten, Map vergelijkbaar aanwezig in beide groepen, en andere Mycobacterium ook aanwezig in elke groep.

Map bacteriën gekweekt van enkele Crohn’s patiënten

Succesvolle pogingen om Map te kweken uit CD patiënten specimens zijn zeldzaam en de zes tot acht gemelde isolaties vereisten maanden tot jaren incubatie. Als Map aanwezig is in menselijk weefsel, suggereren voorstanders van de associatie dat het in lage aantallen bestaat en in een aangepaste vorm. Deze vorm groeit niet in het laboratorium en heeft geen celwand, wat verklaart waarom het ook niet kan worden gevisualiseerd met standaard microbiologische methoden.

Doodt melkpasteurisatie Map?

Epidemiologische studies bieden niet veel bewijs voor specifieke factoren die geassocieerd kunnen worden met CD, waaronder melkconsumptie. Er is echter wel Map gekweekt bij koeien met de klinische ziekte van Johne, zodat de rol van melk als mogelijke blootstellingsfactor is overwogen. In 1996 meldden Britse onderzoekers dat DNA van Map was aangetroffen in 7% van de monsters die in het kader van een onderzoek van melkmonsters in de detailhandel waren verzameld. Identificatie van Map DNA geeft niet aan hoeveel aanwezig is of of de bacterie levend is. Vervolgens hebben onderzoekers uit de VS en het VK experimenten uitgevoerd met melkmonsters waarin Map was aangetroffen, om te bepalen of de huidige melkpasteurisatieprocedures bij hoge temperatuur en korte tijd (HTST, 72C gedurende 15 seconden) afdoende waren om Map te doden. Verschillende methoden leverden tegenstrijdige resultaten op. Amerikaanse studies gebruikten een commerciële pasteurisatie-installatie op laboratoriumschaal met turbulente stroming en meldden 100% doden van Map. Onderzoekers in het VK gebruikten een houderbuismethode en toonden aan dat geringe aantallen organismen overleefden. In 1998 heeft de FDA de gegevens opnieuw bekeken en verklaard dat commerciële HTST-pasteurisatie in de VS het gevaar van rauwe melkproducten wegneemt. De door Britse onderzoekers gebruikte batch-houdermethode zou een minder efficiënte verhitting opleveren dan commerciële methoden.

Het Britse Food Standards Agency gaf opdracht tot een DNA- en kweekonderzoek van de Map in 1000 retail-melkmonsters. In een poging om de pasteurisatie-controverse op te lossen, richtten de onderzoekers zich op het verbeteren van de detectie van Map door technieken om Map te concentreren en te kweken te combineren met DNA-detectie. De volledige resultaten van het Britse onderzoek worden in 2001 verwacht. Uit voorlopige rapporten blijkt dat levensvatbare “Map” zijn teruggevonden in een klein percentage van de rauwe en detailhandelsmelkmonsters. Het Food Standards Agency, een onafhankelijke adviesraad in het VK, heeft geen veranderingen in het advies over melkconsumptie of pasteurisatieprocedures aanbevolen, maar is van plan actief alle mogelijke controles te onderzoeken om het risico van blootstelling aan Map te verminderen totdat een verband met CD wordt vastgesteld.

Een geval van Map vóór de ziekte van Crohn

Een in 1998 gepubliceerd medisch geval meldde het verhaal van een jonge jongen die CD ontwikkelde vijf jaar nadat hij was geëvalueerd voor vergrote lymfeklieren en mogelijke TB. Herbeoordeling van de oorspronkelijke lymfeklieren nadat de diagnose CD was gesteld, onthulde dat de DNA IS900 sequentie, die uniek is voor Map, aanwezig was met andere Mycobacterium in de lymfeklieren. Dit is het enige gerapporteerde geval waarbij Map werd aangetoond vóór de ontwikkeling van CD.

Meerdere antibiotica kunnen helpen bij Crohn

Clinische trials zijn aan de gang om het effect van behandeling met multi-antibiotische regimes op remissie van tekenen en verdwijnen van CD-ontsteking te analyseren. Sommige patiënten die langdurig antimycobacteriële en breedspectrumantibiotica kregen, hadden lange perioden van remissie en verminderde symptomen tot wel vier jaar na de behandeling. Dit is ongebruikelijk omdat typische remissies bij CD maanden tot een paar jaar duren. Als antibiotische behandelingen curatief zijn, dan kan een bacterieel organisme ten minste gedeeltelijk verantwoordelijk zijn voor de symptomen van CD.

Epidemiologische gegevens wijzen niet op een oorzaak

Vele epidemiologische studies werden uitgevoerd naar CD, maar geen enkele onderzocht specifieke Map blootstellingsfactoren, zoals direct contact met dieren die de ziekte van Johne zouden kunnen hebben. De volgende zijn voorbeelden van enkele van de meer interessante associaties die werden gemeld, maar niet veel licht hebben geworpen op mogelijke oorzaken voor CD:

• Een Amerikaanse studie in één staat meldde een geografische overlapping tussen gediagnosticeerde CD.
• Een “hot spot” van CD in het VK bestaat in een regio waar de watervoorziening kan worden verontreinigd door landbouwafval van veehouderijen.
• De incidentie van CD vertoont een noord-zuid gradiënt en is het hoogst in de noordelijke regio’s van Europa en Noord-Amerika (sterk geïndustrialiseerde landen). De incidentie in deze regio’s is nu aan het afvlakken, maar neemt toe in de zuidelijke regio’s.
• Zweden heeft een van de hoogste incidenties van CD en een van de laagste van de ziekte van Johne.
• Familieleden hebben een hoger risico op CD, wat een overeenkomst in zowel genetica en of blootstelling aan een of andere factor ondersteunt.

Note: Informatie voor dit artikel werd beoordeeld door de National Johne’s Working Group, een subcommissie van het Johne’s Committee van de U. S. Animal Health Association. Een deel van dit materiaal werd aangepast met de vriendelijke toestemming van Michael Collins, Univ. van Wisconsin, bij het Johne’s Information Center en is ook te vinden op de web site http://www.vetmed.wisc.edu/pbs/johnes/.