Vanaf de rivierzijde van Georgetown klimt Wisconsin Avenue steil noordwaarts door Northwest D.C. (zie foto hierboven) over twee rijbanen, met geparkeerde voertuigen die continu beide trottoirstroken vullen. De Avenue loopt dan door de buurten Glover Park, Cathedral Heights (naast de Washington National Cathedral), Cleveland Park, Tenleytown en Friendship Heights met zijn verschillende zendmasten. In Friendship Heights kruist Wisconsin Avenue met Western Avenue (die een groot deel van de noordwestelijke grens van Washington, D.C. vormt) en gaat dan over in Montgomery County, Maryland. In Maryland is de weg ook wel bekend als Maryland Route 355. Als Wisconsin Avenue door Bethesda loopt, vormt het één van de hoofdstraten van het centrum.
Net ten noorden van het centrum van Bethesda, bij de kruising met Glenbrook Parkway, verandert de naam in “Rockville Pike”. Rockville Pike loopt langs de campus van het National Institutes of Health, de National Library of Medicine van de Verenigde Staten en het National Naval Medical Center en heeft een onvolledig knooppunt met de Capital Beltway bij afslag 34. De Pike loopt dan door North Bethesda naar Rockville, dat de county seat van Montgomery County is. Dit deel van Rockville Pike herbergt veel strip malls, evenals White Flint Mall, en is berucht om zijn verkeersopstoppingen.
Nabij het centrum van Rockville verandert de naam voor korte tijd in “Hungerford Drive”. In de buitenwijken van Rockville verandert de naam in “Frederick Road”. In de stad Gaithersburg staat de weg echter bekend als South Frederick Avenue ten zuiden van Diamond Avenue in het centrum, en North Frederick Avenue ten noorden van Diamond Avenue. Bij het verlaten van de stadsgrenzen van Gaithersburg keert de naam terug naar Frederick Road, die verder loopt door de niet-ingezeten gemeenschappen Germantown en Clarksburg, beide snel ontwikkelende voorsteden. Bij het binnenrijden van Frederick County en de gemeente Urbana staat de weg bekend als “Urbana Pike”. De weg eindigt op de U.S. Highway 15, net ten noorden van de stad Frederick, die de zetel van het graafschap is. In het centrum van Frederick staat de route bekend als “Market Street”.