… en hoe kunnen clinici profiteren van de vooruitgang in genomics om beter te voorspellen hoe hun patiënt op medicijnen zal reageren?
Farmacogenomics is de studie van hoe het genoom van een patiënt kan beïnvloeden hoe hij op medicijnen reageert. Varianten in het genoom van een individu kunnen de werking van medicijnen vergroten of ze juist ineffectief maken. Ze kunnen ook helpen voorspellen welke patiënten last zullen krijgen van bijwerkingen – van louter onaangenaam tot potentieel levensbedreigend. Farmacogenomica kan clinici helpen beslissen welke geneesmiddelen een patiënt moet krijgen, en in welke dosering.
Waarom is dit belangrijk? Men denkt dat medicamenteuze interventies bij slechts 30%-60% van de patiënten effectief zijn, vanwege het verschil in hoe mensen op medicatie reageren. Een op de 15 ziekenhuisopnames in het VK houdt verband met bijwerkingen van geneesmiddelen, wat de NHS elk jaar meer dan 600 miljoen pond kost.
Farmacogenomica is dus niet voor niets een van de drie hoofddoelen van de NHS-genomicarevolutie, samen met het verbeteren van de resultaten bij kanker en zeldzame ziekten. Door genomische informatie te gebruiken om meer patiënten snel op de juiste behandeling te krijgen, hoopt de NHS dat de kosten van genomische tests aanzienlijk zullen worden gecompenseerd door het verminderen van verspilde recepten, het minimaliseren van onnodige ziekenhuisopnames en het besparen van tijd van clinici.
Laten we eens kijken naar twee belangrijke manieren waarop farmacogenomica de gezondheidszorg kan verbeteren.
Vermijden van bijwerkingen
Een geneesmiddel kan een laag risico op bijwerkingen hebben in de algemene bevolking, maar een hoog risico in een groep die een bepaald allel bezit (een variatie in hun genoom). Een voorbeeld hiervan is abacavir, een antiviraal geneesmiddel dat wordt gebruikt als onderdeel van combinatietherapieën voor HIV. Abacavir wordt door de meeste patiënten goed verdragen, maar een klein aantal (ongeveer 5%) zal er een overgevoeligheidsreactie op vertonen, die ernstig kan zijn en soms fataal kan zijn.
Het risico van een overgevoeligheidsreactie is veel hoger bij patiënten die een bepaalde genvariant hebben die HLA-B*5701 wordt genoemd, en de NICE-richtlijnen stellen dat patiënten hierop moeten worden getest voordat ze met de behandeling beginnen. Deze test is al meer dan tien jaar beschikbaar en onderzoekers hebben ontdekt dat hij een grote invloed heeft op de frequentie van overgevoeligheidsreacties.
Bepaling van de dosering
Het kan zijn dat een patiënt een geneesmiddel sneller dan normaal metaboliseert – zodat het sneller uit het lichaam wordt verwijderd en onvoldoende effect heeft. Of een persoon kan een geneesmiddel langzaam metaboliseren, zodat het zich in zijn systeem opbouwt en giftig kan worden.
Een voorbeeld hiervan is de klasse geneesmiddelen die bekend staan als thiopurines, die toepassingen hebben bij chemotherapie, en ook als immunosuppressie bij auto-immuunziekten. Wanneer zij in excessieve doses worden toegediend, kunnen zij gevaarlijke bijwerkingen veroorzaken. Naast de gevaren die deze bijwerkingen met zich meebrengen, kunnen zij ertoe leiden dat de therapie moet worden onderbroken, waardoor de kans op succes van de chemotherapie afneemt.
Een enzym genaamd thiopurinemethyltransferase (TPMT) is betrokken bij het metaboliseren van thiopurines. Ongeveer 3 op 1.000 mensen hebben geen werkende kopie van het TMTP-gen, en meer dan 10% heeft een versie van het gen die minder actief is dan die van de rest van de bevolking. Bij deze personen kan een standaardbehandeling ertoe leiden dat ze extreem ziek worden.
NICE beveelt momenteel geen gentest aan, maar adviseert clinici om “te overwegen de TPMT-activiteit te meten vóór het starten van een azathioprine-, mercaptopurine-, of tioguaninetherapie. Patiënten met afwezige TPMT-activiteit mogen geen thiopurine-medicijnen krijgen; degenen met verminderde TPMT-activiteit kunnen onder specialistische supervisie worden behandeld.”
In de loop van de tijd, als whole genome sequencing beschikbaar komt voor patiënten met moeilijk te behandelen kankers en ernstig zieke kinderen, zullen de clinici die leukemiepatiënten behandelen deze informatie hopelijk binnen handbereik hebben.
Farmacogenetica of farmacogenomica?
De term farmacogenetica wordt vaak door elkaar gebruikt en verwijst naar de invloed van één enkel gen op de interacties tussen één specifiek geneesmiddel (of groep van geneesmiddelen) en het lichaam, terwijl farmacogenomica kijkt naar hoe alle regio’s van het genoom (zowel coderend als niet-coderend) de geneesmiddelenreacties kunnen reguleren.
De abacavirtest is bijvoorbeeld voor één enkel gen – dit kan het voordeel hebben dat een resultaat sneller kan worden gegenereerd dan een volledige genoomsequentie en kan minder complexe interpretatie vereisen. Voor patiënten die waarschijnlijk meerdere tests nodig hebben, kan een volledige genoomsequentie echter waardevoller zijn dan meerdere afzonderlijke tests, vooral als de kosten en verwerkingstijden blijven dalen.
Naarmate de nationale NHS Genomic Medicine Service het komende jaar wordt uitgerold, zullen we de laatste gegevens verstrekken over alle nieuwe ontwikkelingen op het gebied van farmacogenomicatests die zich voordoen na de huidige testlijsten voor kanker en zeldzame ziekten.