Het woord virus dook op in 1599 en betekende oorspronkelijk “gif”.
Een zeer vroege vorm van vaccinatie, variolatie genaamd, werd enkele duizenden jaren geleden in China ontwikkeld. Hierbij werd materiaal van pokkenlijders gebruikt om anderen te immuniseren. In 1717 observeerde Lady Mary Wortley Montagu deze praktijk in Istanboel en trachtte ze in Groot-Brittannië te populariseren, maar stuitte op aanzienlijke weerstand. In 1796 ontwikkelde Edward Jenner een veel veiliger methode, waarbij koepokken werden gebruikt om met succes een jonge jongen tegen pokken te immuniseren, en deze praktijk werd algemeen overgenomen. Vaccinaties tegen andere virale ziekten volgden, waaronder de succesvolle vaccinatie tegen hondsdolheid door Louis Pasteur in 1886. De aard van virussen was echter niet duidelijk voor deze onderzoekers.
In 1892 probeerde de Russische bioloog Dmitry Ivanovsky met behulp van een Chamberland filter de bacteriën te isoleren die de tabaksmozaïekziekte veroorzaakten. Uit zijn experimenten bleek dat geplette bladextracten van besmette tabaksplanten besmettelijk bleven na filtratie. Ivanovsky meldde dat een minuscuul infectieus agens of toxine, dat in staat is het filter te passeren, geproduceerd zou kunnen worden door een bacterie.
In 1898 herhaalde Martinus Beijerinck het werk van Ivanovski maar ging verder en bracht het “filtreerbare agens” van plant tot plant, vond de werking onverminderd, en concludeerde dat het infectieus was – zich vermenigvuldigend in de gastheer – en dus niet louter een toxine. Hij noemde het contagium vivum fluidum. De vraag of het ging om een “levend fluïdum” of om een deeltje was echter nog niet beantwoord.
In 1903 werd voor het eerst gesuggereerd dat transductie door virussen kanker zou kunnen veroorzaken. In 1908 toonden Bang en Ellerman aan dat een filterbaar virus kippenleukemie kon overbrengen, gegevens die grotendeels werden genegeerd tot in de jaren 1930, toen leukemie als kankerverwekkend werd beschouwd. In 1911 meldde Peyton Rous de overdracht van kippensarcoom, een solide tumor, met een virus, en zo werd Rous de “vader van de tumorvirologie”. Het virus werd later Rous sarcoma virus 1 genoemd en werd beschouwd als een retrovirus. Verschillende andere kanker veroorzakende retrovirussen zijn sindsdien beschreven.
Het bestaan van virussen die bacteriën infecteren (bacteriofagen) werd voor het eerst erkend door Frederick Twort in 1911, en, onafhankelijk daarvan, door Félix d’Herelle in 1917. Aangezien bacteriën gemakkelijk in kweek konden worden gebracht, leidde dit tot een explosie van virologisch onderzoek.
De oorzaak van de verwoestende Spaanse grieppandemie van 1918 was aanvankelijk onduidelijk. Eind 1918 toonden Franse wetenschappers aan dat een “filter-passend virus” de ziekte op mensen en dieren kon overbrengen, waarmee de postulaten van Koch werden vervuld.
In 1926 werd aangetoond dat roodvonk wordt veroorzaakt door een bacterie die wordt geïnfecteerd door een bepaalde bacteriofaag.
Terwijl plantenvirussen en bacteriofagen betrekkelijk gemakkelijk kunnen worden gekweekt, hebben dierlijke virussen normaal gesproken een levend gastheerdier nodig, wat hun studie enorm bemoeilijkt. In 1931 werd aangetoond dat het influenzavirus kon worden gekweekt in bevruchte kippeneieren, een methode die ook nu nog wordt gebruikt om vaccins te produceren. In 1937 slaagde Max Theiler erin het gele-koortsvirus in kippeneieren te kweken en een vaccin te produceren op basis van een verzwakte virusstam; dit vaccin redde miljoenen levens en wordt nog steeds gebruikt.
Max Delbrück, een belangrijk onderzoeker op het gebied van bacteriofagen, beschreef in 1937 de fundamentele “levenscyclus” van een virus: in plaats van te “groeien”, wordt een virusdeeltje in één stap uit zijn samenstellende delen samengesteld; uiteindelijk verlaat het de gastheercel om andere cellen te infecteren. Het experiment van Hershey-Chase in 1952 toonde aan dat alleen DNA en geen eiwit een bacteriële cel binnendringt na infectie met bacteriofaag T2. Transductie van bacteriën door bacteriofagen werd voor het eerst beschreven in hetzelfde jaar.
In 1949 meldden John F. Enders, Thomas Weller en Frederick Robbins de groei van poliovirus in gekweekte menselijke embryonale cellen, het eerste significante voorbeeld van een dierlijk virus dat buiten dieren of kippeneieren werd gekweekt. Dit werk hielp Jonas Salk bij het afleiden van een poliovaccin uit gedeactiveerde poliovirussen; dit vaccin bleek effectief te zijn in 1955.
Het eerste virus dat kon worden gekristalliseerd en waarvan de structuur dus in detail kon worden opgehelderd, was het tabaksmozaïekvirus (TMV), het virus dat eerder was bestudeerd door Ivanovski en Beijerink. In 1935 slaagde Wendell Stanley erin het te kristalliseren voor elektronenmicroscopie en toonde aan dat het zelfs na kristallisatie actief blijft. Duidelijke röntgendiffractiebeelden van het gekristalliseerde virus werden verkregen door Bernal en Fankuchen in 1941. Op basis van dergelijke foto’s stelde Rosalind Franklin in 1955 de volledige structuur van het tabaksmozaïekvirus voor. Eveneens in 1955 toonden Heinz Fraenkel-Conrat en Robley Williams aan dat gezuiverd TMV RNA en zijn capsid (mantel) eiwit zichzelf kunnen assembleren tot functionele virionen, hetgeen suggereert dat dit assemblagemechanisme ook wordt gebruikt binnen de gastheercel, zoals Delbrück eerder had voorgesteld.
In 1963 werd het hepatitis B-virus ontdekt door Baruch Blumberg, die vervolgens een hepatitis B-vaccin ontwikkelde.
In 1965 beschreef Howard Temin het eerste retrovirus: een virus waarvan het RNA-genoom in omgekeerde transcriptie werd omgezet in complementair DNA (cDNA), dat vervolgens in het genoom van de gastheer werd geïntegreerd en vanuit dat sjabloon tot expressie kwam. Het virale enzym reverse transcriptase, dat samen met integrase een onderscheidende eigenschap van retrovirussen is, werd voor het eerst beschreven in 1970, onafhankelijk van elkaar door Howard Temin en David Baltimore. Het eerste retrovirus dat mensen infecteerde werd in 1974 geïdentificeerd door Robert Gallo. Later werd ontdekt dat reverse transcriptase niet specifiek is voor retrovirussen; retrotransposons die coderen voor reverse transcriptase zijn overvloedig aanwezig in de genomen van alle eukaryoten. Tien tot veertig procent van het menselijk genoom is afkomstig van dergelijke retrotransposons.
In 1975 werd de werking van oncovirussen aanzienlijk opgehelderd. Tot dan toe dacht men dat deze virussen bepaalde genen droegen, oncogenen genaamd, die, wanneer zij in het genoom van de gastheer werden opgenomen, kanker zouden veroorzaken. Michael Bishop en Harold Varmus toonden aan dat het oncogen van het Rous sarcoma virus in feite niet specifiek is voor het virus, maar aanwezig is in het genoom van gezonde dieren van vele soorten. Het oncovirus kan dit reeds bestaande goedaardige proto-oncogen inschakelen, waardoor het een echt oncogen wordt dat kanker veroorzaakt.
1976 werd de eerste geregistreerde uitbraak van de ziekte van Ebola-virus gezien, een zeer dodelijke virusoverdraagbare ziekte.
In 1977 bereikte Frederick Sanger de eerste volledige sequentiebepaling van het genoom van een organisme, de bacteriofaag Phi X 174. In datzelfde jaar toonden Richard Roberts en Phillip Sharp onafhankelijk van elkaar aan dat de genen van het adenovirus introns bevatten en daarom gen-splicing vereisen. Later realiseerde men zich dat bijna alle genen van eukaryoten ook introns hebben.
Een wereldwijde vaccinatiecampagne onder leiding van de Wereldgezondheidsorganisatie van de VN resulteerde in de uitroeiing van de pokken in 1979.
In 1982 ontdekte Stanley Prusiner prionen en toonde aan dat zij scrapie veroorzaken.
De eerste gevallen van AIDS werden in 1981 gemeld, en HIV, het retrovirus dat AIDS veroorzaakt, werd in 1983 geïdentificeerd door Luc Montagnier, Françoise Barré-Sinoussi en Robert Gallo. Er werden tests ontwikkeld om HIV-infectie op te sporen door de aanwezigheid van HIV-antilichamen aan te tonen. De daaropvolgende enorme onderzoeksinspanningen maakten HIV tot het best bestudeerde virus. Het humane herpesvirus 8, de oorzaak van het sarcoom van Kaposi dat vaak bij AIDS-patiënten wordt gezien, werd in 1994 geïdentificeerd. Aan het eind van de jaren negentig werden verschillende antiretrovirale geneesmiddelen ontwikkeld, waardoor het sterftecijfer als gevolg van AIDS in de ontwikkelde landen drastisch daalde. De huidige behandeling van HIV omvat een groot aantal verschillende geneesmiddelen die samen Highly Active Antiretroviral Therapy (HAART) worden genoemd. HAART valt veel verschillende aspecten van het HIV-virus aan, waardoor de effecten van het virus effectief tot onder de detectiegrens worden teruggebracht. Wanneer de toediening van HAART wordt stopgezet, zal het HIV-virus echter terug opveren. Dit komt omdat HAART niet latent geïnfecteerde HIV-cellen aanvalt, die kunnen reactiveren.
Het Hepatitis C-virus werd geïdentificeerd met behulp van nieuwe moleculaire kloneringstechnieken in 1987, wat leidde tot screeningtests die de incidentie van hepatitis na transfusie drastisch verminderden.
De eerste pogingen tot gentherapie met behulp van virale vectoren begonnen in het begin van de jaren 1980, toen retrovirussen werden ontwikkeld die een vreemd gen in het genoom van de gastheer konden inbrengen. Zij bevatten het vreemde gen maar niet het virale genoom en konden zich daarom niet voortplanten. Proeven met muizen werden gevolgd door proeven met mensen, te beginnen in 1989. In de eerste studies bij mensen werd getracht de genetische ziekte severe combined immunodeficiency (SCID) te corrigeren, maar het klinisch succes was beperkt. In de periode van 1990 tot 1995 werd gentherapie uitgeprobeerd op verschillende andere ziekten en met verschillende virale vectoren, maar het werd duidelijk dat de aanvankelijk hooggespannen verwachtingen te hoog gespannen waren. In 1999 deed zich een nieuwe tegenslag voor toen de 18-jarige Jesse Gelsinger stierf tijdens een gentherapieproef. Hij kreeg een ernstige immuunrespons nadat hij een adenovirale vector had gekregen. In 2000 werd succes gemeld bij de gentherapie van twee gevallen van X-gebonden SCID.
In 2002 werd gemeld dat poliovirus synthetisch was geassembleerd in het laboratorium, wat het eerste synthetische organisme vertegenwoordigt. Het duurde ongeveer twee jaar om het genoom van 7741 basen van de grond af aan samen te stellen, uitgaande van de gepubliceerde RNA-sequentie van het virus. In 2003 werd een snellere methode getoond om het genoom van 5386 basen van de bacteriofaag Phi X 174 in twee weken samen te stellen.
Het reusachtige mimivirus, in zekere zin een tussenvorm tussen minuscule prokaryoten en gewone virussen, werd in 2003 beschreven en in 2004 gesequeneerd.
De stam van het influenza A-virus subtype H1N1 die tijdens de Spaanse grieppandemie in 1918 tot 50 miljoen mensen doodde, werd in 2005 gereconstrueerd. Uit bewaarde weefselmonsters van griepslachtoffers werd informatie over de sequentie bijeengebracht; op basis van deze sequentie werd vervolgens een levensvatbaar virus gesynthetiseerd. De grieppandemie van 2009 betrof een andere stam van influenza A H1N1, algemeen bekend als de “varkensgriep”.
In 1985 had Harald zur Hausen aangetoond dat twee stammen van het humaan papillomavirus (HPV) de meeste gevallen van baarmoederhalskanker veroorzaken. In 2006 werden twee vaccins tegen deze stammen op de markt gebracht.
In 2006 en 2007 werd gemeld dat het introduceren van een klein aantal specifieke transcriptiefactorgenen in normale huidcellen van muizen of mensen deze cellen kan veranderen in pluripotente stamcellen, die geïnduceerde pluripotente stamcellen worden genoemd. De techniek maakt gebruik van gemodificeerde retrovirussen om de cellen te transformeren; dit is een potentieel probleem voor menselijke therapie omdat deze virussen hun genen op een willekeurige plaats in het genoom van de gastheer integreren, wat andere genen kan onderbreken en mogelijk kanker kan veroorzaken.
In 2008 werd Sputnik virophage beschreven, de eerste bekende virophage: het gebruikt de machinerie van een helpervirus om zich te reproduceren en remt de reproductie van dat helpervirus. Sputnik plant zich voort in amoeben die zijn geïnfecteerd met mamavirus, een verwant van het hierboven genoemde mimivirus en het grootste tot op heden bekende virus.
Een endogeen retrovirus (ERV) is een viraal element in het genoom dat is afgeleid van een retrovirus waarvan het genoom is opgenomen in het kiembaangenoom van een of ander organisme en dat daarom bij elke reproductie van dat organisme wordt gekopieerd. Geschat wordt dat ongeveer 9 procent van het menselijke genoom afkomstig is van ERV’s. In 2015 werd aangetoond dat eiwitten van een ERV actief tot expressie komen in 3-daagse menselijke embryo’s en een rol lijken te spelen in de embryonale ontwikkeling en embryo’s beschermen tegen infectie door andere virussen.
Sinds de uitvinding van Organ-on-a-chip in de jaren 2010 heeft de engineeringbenadering toepassing gevonden in de studie van vele ziekten. De aanpak is ook geïntroduceerd in de virologie en er worden chipmodellen ontwikkeld. Voorbeelden hiervan zijn de uitvinding van het influenza-model door de Donald E. Ingber-groep, de uitvinding van het model voor de ziekte van Ebola door de Alireza Mashaghi-groep en de uitvinding van het model voor virale hepatitis door de Marcus Dorner-groep. De orgaanchip-benadering zal waarschijnlijk diermodellen vervangen voor menselijke virologie.