Lokale muziekliefhebbers openden het trefpunt op 14 januari 1977. De naam was geïnspireerd op een bekend liedje, “Tipitina”, van Professor Longhair die er ook optrad tot aan zijn dood in 1980. Voordat de naam “Tipitina’s” werd aangenomen, stond het gebouw bekend als “The 501 Club”, een verwijzing naar het adres (501 Napoleon Avenue). Tipitina’s is een van de bekendste clubs in New Orleans. Het gebouw zelf werd gebouwd in 1912, en voordat het Tipitina’s werd, deed het dienst als gokhuis, gymnasium en bordeel.
In de beginjaren had het een sapbar, restaurant, en een bar. Het enige overblijfsel van de sapbar is de banaan in Tipitina’s logo. In het begin van de jaren 1980 waren de studio’s van radiozender WWOZ gevestigd in een van de appartementen boven de club. In die tijd zond WWOZ af en toe een show van Tipitina’s live uit door letterlijk een microfoon door een gat in de vloer de club in te laten zakken. Tipitina’s sloot een tijdje tijdens de Wereldtentoonstelling van 1984, toen een groot deel van de lokale muziekscene werd aangetrokken door podia in en rond de Wereldtentoonstelling. Het gebouw werd toen verbouwd om de appartementen boven te verwijderen ten gunste van een hoger plafond in het muziekpodium beneden en heropende.
In 1998 opende Tipitina’s een tweede locatie op North Peters Street in het French Quarter, dat ook een tijd lang regelmatig live muziek verzorgde en open was voor privé-evenementen en feesten, maar momenteel gesloten is. Naast de exploitatie van deze locaties heeft Tipitina’s de Tipitina’s Foundation opgericht, een non-profitorganisatie ter ondersteuning van plaatselijke muziek en muzikanten. De Stichting Tipitina’s houdt zich vooral bezig met het verstrekken van muziekinstrumenten en uniformen aan marsbands van openbare middelbare scholen in New Orleans. De stichting is vooral actief geweest in het ondersteunen van de muzikanten die het slachtoffer waren van de orkaan Katrina.
Tijdens het jaarlijkse New Orleans Jazz & Heritage Festival organiseert Tipitina’s een concertreeks onder de naam “Fess Jazztival”, een woordspeling op “Jazz Festival” en Professor Longhair’s bijnaam, “Fess”.
In december 2018 werd Tipitina’s gekocht door de leden van de in New Orleans gevestigde jamband Galactic van Mary en Ronald von Kurnatowski, die de zaal sinds 1997 in bezit hadden.