Fluid Osmolality and Na+ Concentration
Het is al lang bekend dat dorst wordt gestimuleerd door verhogingen in de extracellulaire concentratie van niet-permeabele osmolyten, zoals Na+, die osmotische beweging van water uit lichaamscellen veroorzaken. Zo verhogen hyperosmotische oplossingen van glucose en ureum de wateropname niet, maar hypertonische oplossingen van NaCl of sorbitol wel. Deze toename van de effectieve plasma-osmolaliteit (pOsm) stimuleert de cerebrale osmoreceptoren die zich bevinden in het vasculaire orgaan van de lamina terminalis (OVLT), een structuur in de basale voorhersenen die geen bloed-hersenbarrière heeft en daarom gemakkelijk kan reageren op veranderingen in pOsm. In feite stimuleert een verhoging van de pOsm van slechts 1-2% de dorst bij dieren, en verdere verhogingen veroorzaken een evenredige toename van de wateropname. Dorst wordt gestimuleerd wanneer projecties van de OVLT neuronen activeren in het mediane preoptische gebied in de lamina terminalis ventraal van de voorste commissuur, hoewel het daaropvolgende neurale circuit dat dorst en drinkgedrag medieert niet is vastgesteld. Andere projecties van de OVLT naar de paraventriculaire en supraoptische kernen van de hypothalamus stimuleren de VP secretie. Chirurgische vernietiging van de OVLT elimineert zowel het drinken van water als neurohypophyseale VP secretie in reactie op verhoogde pOsm.
Gezien deze regeling, werd osmoregulatie aanvankelijk gezien als een single-loop negatief-feedback systeem waarin uitdroging de pOsm verhoogt en daardoor dorst stimuleert, terwijl waterinname dient om de pOsm terug te brengen naar normaal en daardoor verzadiging veroorzaakt door het wegnemen van het exciterende signaal voor dorst. Het regelsysteem voor osmoregulerende dorst kan echter niet zo eenvoudig zijn, omdat er een aanzienlijke vertraging optreedt tussen het tijdstip waarop water wordt ingenomen en het tijdstip waarop het in de circulatie verschijnt (vanwaar het invloed kan hebben op het pOsm en de cerebrale osmoreceptoren). Zowel bij de hond als bij de mens duurt het 10-20 minuten voordat ingenomen water een significante daling van het pOsm teweegbrengt, terwijl dorst en waterinname veel sneller worden beëindigd (evenals de secretie van VP). Er moet dus een vroege prikkel zijn die de hersenen een signaal geeft in afwachting van de daaropvolgende rehydratie. Een dergelijk effect lijkt op feed-forward reflexen die gevonden worden in de controle van talrijke autonome functies (b.v. insuline secretie als reactie op de smaak van voedsel vóór de vertering en assimilatie ervan).
Dit anticiperende element in de controle van de waterinname werd opgehelderd door een serie elegante onderzoeken gerapporteerd door Ramsay en collega’s. Hun onderzoek maakte gebruik van honden als experimentele proefpersonen, hoewel later werk hun bevindingen uitgebreid tot menselijke en niet-menselijke primaten. In het kort werd bij uitgedroogde honden waargenomen dat zij snel water dronken, maar daar al na enkele minuten mee ophielden, lang voordat de verdunning van het bloedplasma duidelijk werd. Deze vroegtijdige remming van de dorst (en van de VP secretie) trad zelfs op wanneer honden werden uitgerust met een maagfistel, die ingenomen water uit hun magen afvoerde en daardoor de mogelijkheid van rehydratie verhinderde. Dezelfde snelle effecten traden op wanneer de honden een hypertonische NaCl oplossing dronken (hoewel, uiteindelijk, wanneer de zoutoplossing was geabsorbeerd en het pOsm was verhoogd, de honden nog dorstiger werden en meer VP uitscheidden dan voorheen, zoals verwacht kon worden). Deze waarnemingen tonen het belang aan van een vroeg remmend signaal in de controle van de waterinname en suggereren de basis ervan: een neurale input naar de hersenen vanuit de oropharynx, geassocieerd met snel slikken tijdens het drinken, waardoor de honden hun inname konden meten. Dit signaal had een snel maar tijdelijk remmend effect op de dorst en de VP-secretie. Wanneer het ingenomen water vervolgens werd geabsorbeerd en het pOsm weer werd verdund tot normale niveaus, werd een meer duurzame beëindiging van de dorst en VP secretie veroorzaakt door rehydratie. Deze hypothetische regeling komt overeen met de bevinding dat een snelle remming van dorst en VP-secretie niet werd waargenomen bij uitgedroogde honden, wanneer een hoeveelheid water, vergelijkbaar met de ingenomen hoeveelheid, in hun maag werd ingebracht, waarbij hun orofarynx werd omzeild.
Ratten maken ook gebruik van vroege feedbacksignalen van het drinken, zij het via een ander mechanisme. Wanneer ratten intraveneus hypertonisch NaCl toegediend kregen om de VP secretie te stimuleren, veroorzaakte 5 minuten waterinname een snelle daling van het plasma gehalte van VP zonder merkbare veranderingen in pOsm. Deze effecten werden niet in verband gebracht met het drinken zelf, want inname van hetzelfde volume isotone zoutoplossing had geen effect op het plasma VP-gehalte. De dieren leken dus te reageren op de samenstelling van de ingenomen vloeistof en niet op het volume ervan. Bovendien hadden eerdere bevindingen aangetoond dat dorstige ratten grotere hoeveelheden water dronken wanneer de pylorische sfincter was afgebonden (waardoor maaglediging werd verhinderd) en dat een gastrische waterbelasting bij ratten een snelle daling van het plasma VP-gehalte teweegbracht voordat een aanzienlijke vermindering van pOsm optrad. Deze waarnemingen suggereren het bestaan van een viscerale osmo- of Na+ receptor die ingenomen water detecteert nadat de vloeistof de maag verlaat en voordat het in de algemene circulatie komt.
Fibers van de nervus vagus projecteren van de abdominale ingewanden naar het gebied postrema en de aangrenzende nucleus van de solitaire tractus (AP/NTS) in de hersenstam. In overeenstemming met de mogelijkheid dat deze vezels dienen om de vroege effecten van ingenomen water te mediëren, trad aanzienlijk overdrinken op bij dorstige ratten wanneer deze gevoelszenuwvezels werden vernietigd door systemische injectie van het neurotoxine capsaïcine. Overdrinken werd ook waargenomen wanneer de projectieplaatsen werden geëlimineerd door letsels van de AP/NTS. In beide gevallen deden de dieren alsof ze niet langer een vroegtijdige boodschap ontvingen dat water was geconsumeerd; dat wil zeggen, ze bleven drinken. Pas later, toen het ingenomen water was geabsorbeerd en het circulerende plasma was verdund, werden de OVLT osmoreceptoren aangetast en werd de dorst verminderd. Viscerale osmo- of Na+ receptoren zijn ook geïmpliceerd door bevindingen dat dorst kan worden gestimuleerd door gastrische ladingen van hypertonisch NaCl oplossing, voordat systemische stijgingen in pOsm worden waargenomen. Evenzo wordt de dorst als gevolg van een nachtelijk watertekort aanzienlijk versterkt door een gastrische belasting met hypertonische zoutoplossing.
Ratten met laesies van de AP/NTS hebben andere kenmerken van een verstoorde osmoregulatie. Naast het drinken van buitensporige hoeveelheden water wanneer ze dorst hebben, hebben ze ook een verminderde uitscheiding van VP als reactie op intraveneus toegediende hypertonische zoutoplossing en een verminderde uitscheiding in de urine van een toegediende NaCl-belasting. Bovendien drinken ze hypertonische NaCl-oplossing in ongewoon grote hoeveelheden, alsof ze geen vroege signalen van de uitdrogende oplossing ontvangen van viscerale Na+ receptoren. Deze resultaten suggereren een belangrijke rol van de AP/NTS in de osmoregulatie bij ratten. Omdat de AP geen bloed-hersenbarrière heeft, is het mogelijk dat het direct een of andere relevante eigenschap van de lichaamsvloeistofsamenstelling detecteert, naast het ontvangen van input van de ingewanden. Waarnemingen dat ratten met AP/NTS laesies normaal VP afscheiden als reactie op een hypertonische mannitol oplossing, maar niet als reactie op een equi-osmolaire zoutoplossing, leveren verdere informatie dat dit hersenstamgebied een rol speelt in de Na+ regulatie in plaats van in de osmoregulatie.
Samenvattend is het duidelijk dat cerebrale osmoreceptoren de dorst en de secretie van VP regelen als reactie op een toename van de pOsm. Andere factoren zijn echter ook van belang, omdat het drinken en de neurohypofyse secretie beïnvloed kunnen worden, zelfs wanneer er geen veranderingen in circulerend pOsm waarneembaar zijn. Zo draagt een “anticiperend signaal” van viscerale osmo- of Na+-receptoren in belangrijke mate bij tot deze regulerende reacties bij ratten. Deze receptoren projecteren naar de AP/NTS, wat een rol impliceert voor deze hersenstam structuren in Na+ regulatie die consistent is met andere bevindingen waarbij de AP/NTS chirurgisch werd vernietigd. De organisatie van de relevante neurale circuits die de wateropname en neurohypofyseale VP secretie controleren moet nog worden opgehelderd, evenals het verschil in hun werking in reactie op NaCl ladingen en osmotische ladingen die geen Na+ bevatten, en hun afzonderlijke bijdragen aan de controle van NaCl eetlust, dorst, en VP secretie.