The Curious Story of Cerebral Salt Wasting

Een 55-jarige man onderging een transnasale endoscopische resectie van een niet-functioneel hypofyse-adenoom. Op postoperatieve dag 2 daalde zijn serum tot 130 mmol/L, ondanks voortgezette volume-expansie met isotoon NaCl met 75 ml/u en stress-dosis glucocorticoïden. Op postoperatieve dag 3 was het serum 126 mmol/L, en de patiënt was somnolent. De urine osmolaliteit was 626 mOsm/kg H2O, en de urine was 262 mmol/L. De patiënt was klinisch euvolemisch met normale bloeddruk en BUN/creatinine =12/0.8. CSW werd gediagnosticeerd op basis van de hoge urine, en de patiënt werd gestart met 3% NaCl met 35 ml/u plus NaCl-tabletten van 2 g elke 6 uur, naast een verhoogde isotone NaCl tot 125 ml/u. Gedurende de volgende 10 uur daalde het serum verder tot 123 mmol/L, en de patiënt reageerde slecht, ondanks dat hij in totaal 26,25 g NaCl (450 mmol Na+) had gekregen in die periode. Endocrinologie werd geraadpleegd, en de diagnose werd gewijzigd in SIADH. Isotone NaCl en NaCl-tabletten werden gestaakt, en 3% NaCl werd verhoogd tot 70 ml/u. Na 12 uur steeg het serum tot 130, en de 3% NaCl werd vervangen door een 750 ml/d vochtbeperking. Op postoperatieve dag 5 normaliseerde het serum tot 138 mmol/L, en de patiënt was alert zonder neurologische stoornissen.

Bij deze patiënt leidde een onjuiste diagnose van CSW tot een therapie die de hyponatriëmie verergerde in plaats van corrigeerde, vanwege de onjuiste veronderstelling dat een hoge urine bij elke hyponatriëmische patiënt met een neurologische laesie wijst op CSW.

Opvallend gemis in het lopende debat over de ware prevalentie van CSW zijn zorgvuldig uitgevoerde prospectieve studies die de oorzaak van hyponatriëmie bij neurologische aandoeningen kritisch beoordelen. Een recente studie van Hannon et al. (7) heeft dit gebrek aangepakt door 100 opeenvolgende patiënten met acute niet-traumatische aneurysmatische SAH te bestuderen met dagelijkse evaluaties van de klinische ECF/IVF volumestatus door één ervaren clinicus, samen met seriële metingen van plasma cortisol, AVP, en hersen natriuretisch peptide (BNP). Hun resultaten toonden de verwachte hoge incidentie van hyponatriëmie aan bij patiënten met SAH (49%); de oorzaak van de hyponatriëmie was toe te schrijven aan SIADH in 71,4% en acute glucocorticoïd-deficiëntie in 8,2%, met de resterende gevallen veroorzaakt door incorrecte intraveneuze vochttoediening of hypovolemie. Geen enkel geval voldeed aan de historisch aanvaarde criteria voor een diagnose van CSW (7). Deze studie geeft aan dat CSW een zeldzame oorzaak is van hyponatriëmie bij SAH en, naar analogie, waarschijnlijk ook bij andere intracraniële aandoeningen.

Om CSW te begrijpen is kennis nodig van de fysiologische basis van natriurese in verschillende ziektetoestanden. De beknopte aard van dit redactioneel sluit een uitgebreide analyse van deze vraag uit, maar verschillende belangrijke punten verdienen de nadruk.

1. Intensievere niernatrium excretie is een kardinale manifestatie van SIADH, die is ingebed in de vereisten voor de diagnose. Metabolische balansstudies toonden aan dat een overmaat aan urine-natriumuitscheiding en een negatieve natriumbalans optraden tijdens de ontwikkeling van hyponatriëmie bij patiënten met SIADH, maar dat uiteindelijk de urine-natriumuitscheiding de dagelijkse natriuminname weerspiegelde. Patiënten lijken natriumverspilling in de nieren te vertonen, omdat zij natrium blijven uitscheiden ondanks hyponatriëmie, maar zij hebben gewoon een nieuwe stabiele neutrale natriumbalans bereikt, zij het met een lager serum. De verhoogde urine bij de meeste patiënten met intracraniële aandoeningen is meestal het gevolg van voorafgaande toediening van isotone zoutoplossing om vasospasme te voorkomen, zoals bij deze patiënt. Het beperken van hypotensie bij patiënten met een risico op cerebrale ischemie heeft ertoe geleid dat de behandelingsschema’s meer gericht zijn op vochtoverdrijving.

2. Experimentele studies van hyponatriëmie door antidiuretisch hormoon op lange termijn hebben aangetoond dat een aanzienlijk deel van de hyponatriëmie toe te schrijven is aan secundair natriumverlies en niet aan het vasthouden van water. In deze modellen verergerde natriurese de hyponatriëmie echter niet, maar maakte het juist volumeregulatie van bloed en ECF/IVF-volumes mogelijk (8).

3. Er bestaat een ruime precedent voor hyponatriëmie als gevolg van natriumverspilling met secundaire antidiurese bij de ziekte van Addison, secundair aan aldosteron-deficiëntie, alsook voor door diuretica geïnduceerde hyponatriëmie. Kenmerkend voor deze aandoeningen is dat normalisatie van het ECF/IVF volume met isotone zoutinfusies de plasma osmolaliteit herstelt tot normale waarden door het uitschakelen van secundaire AVP secretie. Als hyponatriëmie bij patiënten met CSW via een vergelijkbaar mechanisme optreedt, zou het ook op deze therapie moeten reageren; studies hebben echter aangetoond dat dit niet het geval is (9), zoals het geval was bij deze patiënt. In enkele gerapporteerde gevallen van CSW/RSW is correctie van hyponatriëmie via aquaresis na isotone zoutinfusie aangetoond (10), maar niet in de mate die gewoonlijk wordt gezien bij patiënten met de ziekte van Addison of door diuretica geïnduceerde hyponatriëmie.

4. Voorgestelde mechanismen voor de natriurese bij CSW zijn o.a. verhoogd atrium natriuretisch peptide/BNP, verlaagde niersympathische tonus, en onderdrukt aldosteron ondanks ECF/IVF volumedepletie, maar bewijs dat een van deze mechanismen een rol speelt bij CSW is tot op heden nog niet aangetoond. In het bijzonder hebben patiënten met SIADH verhoogde atriale natriuretische peptide/BNP niveaus die gelijkwaardig zijn aan gevallen van CSW. Studies die gunstige effecten aantonen van fludrocortison bij hyponatriëmische patiënten met intracraniële aandoeningen worden aangehaald ter ondersteuning van de onderdrukte activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (11), maar farmacologische doses mineralocorticoïden zullen voorspelbaar natriumretentie veroorzaken, zelfs als er geen sprake is van een tekort aan mineralocorticoïden.

5. In recente studies werd voorgesteld dat patiënten met onderliggend RSW worden geïdentificeerd als de fractionele uraatuitscheiding niet normaliseert na correctie van hyponatriëmie (12), maar dit blijft een hypothese totdat prospectieve studies bij grotere groepen patiënten zijn uitgevoerd. Bovendien is dit een post hoc diagnose die clinici niet helpt bij het bepalen van de juiste behandeling voor patiënten met hyponatriëmie.

Deze overwegingen doen de mogelijkheid rijzen dat hyponatriëmie bij intracraniële ziekten een gemengde aandoening is, waarbij bij sommige patiënten zowel sprake is van ongepaste AVP-secretie als van overdreven natriurese; welk effect in de klinische presentatie overheerst, hangt af van hun relatieve intensiteit en de effecten van bijkomende therapieën.

Een volledige bespreking van de implicaties van onze huidige kennis van natriurese voor het beheer van hyponatriëmie bij patiënten met intracraniële ziekten valt buiten het bestek van dit redactioneel. Omdat de meerderheid van de hyponatriëmie in dergelijke gevallen te wijten is aan SIADH, moet deze diagnose volledig worden geëvalueerd en als zodanig worden behandeld, tenzij de patiënt voldoet aan de geaccepteerde criteria voor de diagnose CSW, waaronder klinisch bewijs dat wijst op ECF/IVF volumedepletie (bv. hypotensie, onverklaarbare tachycardie, lage centrale veneuze druk, prerenale azotemie, hemoconcentratie of metabole alkalose) in aanwezigheid van voortdurende natriurese. Als er onzekerheid bestaat over de volumestatus, kan een beperkte therapeutische proef met isotoon NaCl (1-2 L) helpen om volumedepletie te onderscheiden van SIADH. Bij gebrek aan een aanvankelijke positieve reactie zal een voortgezette infusie van isotone zoutoplossing de hyponatriëmie echter meestal niet corrigeren, en kan het serum bij sommige patiënten zelfs verergeren omdat het toegediende water wordt vastgehouden terwijl het natrium wordt uitgescheiden, een proces dat ontzilting wordt genoemd, zoals het geval was bij deze patiënt.

Waarom is CSW een merkwaardig verhaal? Voornamelijk omdat er na 7 decennia nog steeds geen bewezen pathofysiologische basis is voor de natriurese van CSW. Wat is een feit? Sommige gerapporteerde gevallen lijken te passen in een diagnose van CSW, en clinici die patienten met hyponatremia behandelen identificeren af en toe zulke gevallen. Wat is fictie? De overtuiging dat een hoog percentage van gevallen van hyponatriëmie bij patiënten met neurologische aandoeningen te wijten is aan CSW. Bestaande op bewijs gebaseerde gegevens ondersteunen deze overtuiging niet. Dientengevolge, totdat meer kwalitatief hoogwaardige prospectieve studies zijn gedaan vergelijkbaar met die van Hannon et al. (7), moet CSW worden beschouwd als een zeldzame oorzaak van hyponatriëmie in vergelijking met het veel vaker voorkomende SIADH.

• Copyright © 2020 door de American Society of Nephrology