Cardiovasculaire middelen
Sympathomimetische aminen (epinefrine, norepinefrine, fenylefrine, dopamine, dobutamine, efedrine, en isoproterenol) zijn bijzonder gevoelig voor farmacodynamische geneesmiddel-geneesmiddel interacties. De omvang en betekenis van deze interacties zijn afhankelijk van de selectiviteit van zowel het objectgeneesmiddel als het precipiterende geneesmiddel voor adrenerge receptortypes. β-adrenerge antagonisten antagoneren in het algemeen de cardiale en bronchodilaterende effecten van de sympathomimetica.70 Propranolol en andere niet-specifieke β-adrenerge antagonisten (tabel 118-6) kunnen echter de vasoconstrictie versterken die door epinefrine wordt veroorzaakt. Als gevolg daarvan kan de patiënt hypertensie en bradycardie ervaren.79,80 Labetalol bezit zowel α1-adrenerge als aspecifieke β-adrenerge antagonistische activiteit, die een verhoging van de diastolische bloeddruk en een verlaging van de hartfrequentie veroorzaakt wanneer het wordt toegediend tijdens een epinefrine-infuus.79,80 Metoprolol en mogelijk andere β1-cardioselectieve antagonisten hebben minimale effecten op de pressorrespons wanneer zij gelijktijdig met epinefrine worden toegediend.79,80 Andere klassen van geneesmiddelen kunnen interageren met de sympathomimetica. α-adrenerge antagonisten (b.v. phentolamine), toegevoegd aan een behandeling met een sympathomimeticum, verminderen de vasoconstrictie en verminderen de bloeddrukverhoging.70 Tricyclische antidepressiva (b.v. imipramine) hebben de neiging om de vasopressor respons op sympathomimetica zoals epinefrine en norepinefrine en catecholaminen zoals fenylefrine te verhogen. Het is aangetoond dat dit effect ernstige en aanhoudende hypertensie veroorzaakt bij patiënten die fenylefrine toegediend krijgen.70,79,80 Ergotalkaloïden kunnen de vasopressor-effecten versterken van sympathomimetica met een uitgesproken α-adrenerge activiteit (bijv, epinefrine, norepinefrine, fenylefrine).70,79,80 Antihistaminica (difenhydramine) en tricyclische antidepressiva hebben de neiging de weefselopname van epinefrine en norepinefrine te remmen. Zij kunnen ook de gevoeligheid van de adrenoreceptor voor epinefrine verhogen.70
Algemene anesthetica (bijv. sevofluraan) en gehalogeneerde koolwaterstoffen (bijv. halothaan) hebben de neiging de cardiale prikkelbaarheid te verhogen en het myocard te sensibiliseren voor de aritmogene effecten van sympathomimetica. Tachycardie en aritmieën (ventriculaire voortijdige contracties en fibrillatie) zijn gemeld bij gelijktijdige toediening.70 Atropine heeft ook de neiging de reflexmatige bradycardie te blokkeren die door epinefrine, norepinefrine en fenylefrine wordt veroorzaakt. Dit effect versterkt op zijn beurt de pressorrespons.70 Ten slotte veroorzaakt gelijktijdige toediening van dopamine en intraveneuze fenytoïne (fosfenytoïne) hypotensie en bradycardie in meldingen van gevallen en dierstudies. De cardiovasculaire status dient nauwlettend in de gaten te worden gehouden wanneer deze medicijnen gelijktijdig worden gegeven.79,80
Het farmacologische effect van vasodilatoren, zoals natriumnitroprusside, minoxidil, hydralazine en diazoxide, wordt versterkt door zowel β-adrenerge antagonisten als diuretica. De verlaagde systemische vasculaire weerstand en de daaruit voortvloeiende verlaging van de gemiddelde arteriële druk vormen een stimulans voor een compensatoire toename van de activiteit van het sympathische zenuwstelsel. Normalisatie van de bloeddruk tot het ingestelde punt wordt dan gemedieerd door een toename van de cardiale contractiliteit, een verhoogde hartslag en stimulatie van de renine-angiotensine-aldosteron (RAA) pathway. β-Adrenerge antagonisten verhinderen deze sympathische uitstroom en versterken daardoor de vasodilaterende en hypotensieve respons. Diuretica blokkeren ook de compensatoire natriumretentie van de RAA-route en verminderen daardoor de toename van de gemiddelde arteriële druk die zou zijn veroorzaakt door de volume-expansie van het plasma.186 Cafeïne daarentegen verhoogt de renineafscheiding.187 Cafeïne kan de hypotensieve respons op vasodilatoren afzwakken. De combinatie van natriumnitroprusside en sildenafil kan een additief hypotensief effect hebben. Studies hebben aangetoond dat sildenafil effectief is bij de behandeling van pulmonale hypertensie en chronische longaandoeningen in de pediatrische en neonatale kritieke zorg.138,188 Het toegenomen gebruik van deze medicatie, vooral bij cardiale patiënten, heeft een verhoogde bewaking van potentiële interacties noodzakelijk gemaakt. Contact tussen natriumnitroprussidemoleculen en erytrocyten of de vaatwand resulteert in de aanmaak van stikstofmonoxide. Vervolgens stimuleert stikstofmonoxide het tweede boodschappersysteem van cyclisch guanosinemonofosfaat (cGMP) in vasculaire gladde spieren door activering van oplosbaar guanylylcyclase. Het moleculaire proces van verhoging van intracellulaire cGMP-concentraties vertaalt zich in vaatverwijding en het daaruit voortvloeiende fysiologische effect van bloeddrukverlaging. Sildenafil verhoogt de reactie op cGMP door selectieve remming van fosfodiësterase type 5, het enzym dat de afbraak van cGMP katalyseert. Daarom kan sildenafil op soortgelijke wijze reageren met andere geneesmiddelen (nitroglycerine, hydralazine) die de productie van een stikstofmonoxide-soort bevorderen. Voorlopige dierstudies suggereren echter dat gelijktijdige toediening van sildenafil met nitroglycerine niet resulteert in een dosisverlagend effect voor nitroglycerine. Sildenafil wordt gemetoboliseerd door de cytochroom P450 3A4-enzymen, wat een aanzienlijk interactiepotentieel veroorzaakt met CYP3A4-remmers. Concentraties van sildenafil zijn verhoogd met maar liefst 182% wanneer sildenafil wordt gecombineerd met erytromycine.189 Het wordt aanbevolen patiënten nauwlettend te controleren op verhoogde hypotensieve effecten van sildenafil als gelijktijdige toediening van CYP3A4-remmers, zoals macroliden, cimetidine of azol-antifungale middelen, niet kan worden vermeden. Hoewel het werkingsmechanisme onduidelijk is, kan gelijktijdige toediening van indomethacine met hydralazine het hypotensieve effect van hydralazine verminderen.190
De antiaritmica amiodaron, disopyramide, en kinidine zijn substraten voor de CYP3A4 isovorm van het P450 enzymsysteem. De plasmaspiegels van deze antiaritmica kunnen stijgen en bijwerkingen veroorzaken wanneer zij gecombineerd worden met CYP3A4-remmers zoals de macrolide antibiotica (claritromycine, erytromycine, azitromycine), de azole antischimmelmiddelen (fluconazol, itraconazol, ketoconazol, voriconazol), en andere diverse remmers zoals cyclosporine, de calciumkanaalblokkers (diltiazem en verapamil), en grapefruitsap. Omgekeerd dalen de plasmaspiegels wanneer de therapie wordt gecombineerd met geneesmiddelen die bekende enzyminductoren zijn, waaronder fenobarbital, carbamazepine, fenytoïne, oxcarbazepine, primidon en rifampine. De antiaritmica flecainide, mexiletine en propafenon zijn substraten voor CYP2D6. Gelijktijdige behandeling met enzymremmers van CYP2D6, waaronder amiodaron, cimetidine, difenhydramine, fluoxetine, paroxetine, haloperidol, propafenon en kinidine, kan leiden tot toxiciteit.79,80
Als substraat voor Pgp vertoont digoxine een verminderde renale en nonrenale klaring wanneer een Pgp-remmer wordt toegevoegd aan het geneesmiddelenschema. De plasmaspiegels van digoxine kunnen verdubbelen of verviervoudigen, waardoor nauwlettend op digoxinetoxiciteit moet worden gelet. Pgp-remmers zijn onder meer amiodaron, claritromycine, cyclosporine, diltiazem, erytromycine, ketoconazol, itraconazol, propafenon, kinidine en verapamil.79,80
Pharmacodynamische interacties met geneesmiddelen die de geleiding van de atrioventriculaire (AV) nodus moduleren, kunnen klinisch significante bijwerkingen veroorzaken, waaronder hartblok, bradycardie en andere ritmestoornissen. Gelijktijdige therapieën met antiaritmica, calciumkanaalantagonisten en β-adrenerge antagonisten moeten nauwlettend in de gaten worden gehouden of zelfs opnieuw worden geëvalueerd.191 Patiënten met ernstige elektrolytische onevenwichtigheden kunnen gevoelig zijn voor digoxinetoxinevergiftigingen. Hypokaliëmie, hypomagnesiëmie en hypercalciëmie zijn allemaal aandoeningen die door medicijnen kunnen worden veroorzaakt. Daarom kunnen geneesmiddelen een indirecte wisselwerking met digoxine hebben door verandering van de homeostase van de elektrolyten. Lusdiuretica, thiazidediuretica, amfotericine B, corticosteroïden, laxantia en natriumpolystyreensulfonaat kunnen bijdragen aan de toxiciteit van digoxine.70
Calciumkanaalantagonisten zijn betrokken bij verschillende veelvoorkomende farmacokinetische geneesmiddel-geneesmiddel interacties waarbij de CYP3A substraten betrokken zijn. Bovendien kunnen remmers van CYP3A aanzienlijke interacties veroorzaken met calciumkanaalantagonisten. Deze interacties kunnen leiden tot lagere diastolische bloeddruk, hogere hartfrequenties en andere vasodilatatie-gerelateerde bijwerkingen.192-196 CYP3A4-inductoren zijn betrokken bij de verminderde werkzaamheid van calciumantagonisten.191 Droperidol beïnvloedt de cardiale repolarisatie, verlengt het QT/QTc-interval en verhoogt, bij gelijktijdige toediening met calciumkanaalantagonisten, het risico op QT/QTc-verlenging, torsades de pointes en hartstilstand.197 Gelijktijdige toediening van fentanyl en nicardipine kan leiden tot ernstige hypotensie.198 Bij toediening van calciumkanaalantagonisten moet men zich bewust zijn van mogelijke geneesmiddel-geneesmiddelinteracties.
β-Adrenerge antagonisten worden geassocieerd met een verscheidenheid aan farmacodynamische en farmacokinetische geneesmiddel-geneesmiddelinteracties. Gelijktijdig gebruik van een β-adrenerge antagonist en verapamil of diltiazem kan resulteren in additieve negatieve inotrope effecten en kan geleidingsstoornissen versterken.199,200 Abrupt staken van clonidine bij gelijktijdig gebruik met een β-adrenerge antagonist kan de rebound hypertensiesymptomen die gepaard gaan met het staken van clonidine verergeren.201-203 Het waarschijnlijke mechanisme van deze interactie is niet-gecompenseerd α-adrenerge agonisme. Gebruik van amiodaron met β-adrenerge antagonisten versterkt bradycardie, sinusarrest en AV-blok.198 Van fentanyl-anesthesie in combinatie met β-adrenerge antagonisten en calciumkanaalantagonisten is bekend dat ze hypotensie veroorzaakt.198a
Angiotensine-converterende enzymremmers zijn betrokken bij een verscheidenheid van geneesmiddel-geneesmiddelinteracties. Elektrolytstoornissen zijn een belangrijke bron van complicaties bij deze geneesmiddel-geneesmiddelinteracties. Kaliumsparende diuretica (spironolacton) in combinatie met ACEI’s veroorzaken een stijging van de serumkaliumspiegel.204 Nesiritide, een geneesmiddel dat vaak wordt gebruikt bij de behandeling van gedecompenseerd hartfalen, kan het renine-angiotensine-aldosteronsysteem onderdrukken; daarom is het belangrijk patiënten te controleren op ernstige hypotensie bij gelijktijdige toediening van dit geneesmiddel met ACEI’s.205
Loopdiuretica induceren hypokaliëmie en hypomagnesiëmie en kunnen bij gelijktijdige toediening met droperidol een QT-verlenging veroorzaken.197 Bovendien kan furosemide digitalis-toxiciteit veroorzaken bij gelijktijdige toediening met digitalis-therapie via ditzelfde mechanisme.141,207 Er bestaat een verhoogd risico op nefrotoxiciteit en ototoxiciteit wanneer furosemide en aminoglycosiden gelijktijdig worden toegediend.208