Share
Door R. Duncan Hite, MD
In de Verenigde Staten treft het acute respiratory distress syndrome (ARDS) meer dan 250.000 personen per jaar, wat in maximaal 40 procent van de gevallen tot de dood leidt. Met leeftijd als risicofactor voor ARDS, zal het aantal patiënten toenemen naarmate de Amerikaanse bevolking vergrijst.
ARDS-impact
De overlevenden worden geconfronteerd met een langdurig verblijf op de ICU aan mechanische ventilatie en een verminderde levenskwaliteit, terwijl de aanzienlijke kosten gevolgen hebben voor het individu en het gezondheidszorgsysteem. Een grote verscheidenheid van veel voorkomende acute aandoeningen (infectie, trauma, transfusies en meer) dienen als triggers, dragen bij tot de complexiteit en de ernst, en beïnvloeden de respons op behandelingsbenaderingen.
Surfactantvervangingstherapie
Surfactantafbraak, -inhibitie en -inactivatie is een goed gekarakteriseerde en fysiologisch belangrijke bijdrage tot de pathogenese van ARDS. Premature pasgeborenen (geboren vóór 32 weken zwangerschap) lopen een hoog risico op het ontwikkelen van neonatale respiratoire distress (nRDS). Meer dan twee decennia lang werd surfactant replacement therapy (SRT) een standaardonderdeel in de zorg voor zuigelingen met nRDS, wat leidde tot een dramatische daling van het sterftecijfer bij zuigelingen.
Het succes van SRT bij nRDS bracht zowel clinici als onderzoekers ertoe om enthousiast de potentiële voordelen van SRT voor ARDS bij volwassenen en kinderen na te streven. Helaas hebben meerdere grote multicenter klinische studies met SRT geen verbeterde klinische resultaten aangetoond, en de interesse in en steun voor verder onderzoek naar deze therapeutische aanpak getemperd.
Interessant is dat verschillende SRT studies voorbijgaande verbeteringen in oxygenatie en longfunctie rapporteerden, die niet duurzaam waren na voltooiing van de SRT. Deze waarnemingen weerspiegelen zeer waarschijnlijk het effect van afbraak van het exogene SRT via dezelfde mechanismen die resulteerden in schade aan de endogene surfactant van de patiënt.
Versterking van SRT-benaderingen
Onze onderzoeksgroep toonde aan dat secretorische fosfolipasen A2 (sPLA2s) surfactant fosfolipiden hydrolyseren en dienen als een krachtig mechanisme voor surfactant afbraak bij patiënten met ARDS, met inbegrip van vroege en late ziektestadia. In het bijzonder is de Groep IIA sPLA2 (PLA2G2A) isovorm verhoogd in de BAL vloeistof van patiënten met ARDS en gecorreleerd met depletie van fosfatidylglycerol (PG), een anionische fosfolipide die een kritisch belangrijke biofysische interactie heeft met surfactant proteïne B (SP-B). Dit werk toonde ook aan dat PLA2G2A alveolaire fosfolipiden hydrolyseert, zowel op het grensvlak tussen lucht en vloeistof als in de waterige subfase, en dat hydrofobe oppervlakte-actieve proteïnen (SP-B en SP-C) de oppervlakte-actieve stoffen beschermen tegen hydrolyse door sPLA2.
Deze gegevens suggereren dat herziene benaderingen van SRT – die anticiperen op en rekening houden met de kinetiek van de afbraak van oppervlakteactieve stoffen, waaronder sPLA2-remming en/of uniek ontworpen oppervlakteactieve preparaten (met de nadruk op PG en oppervlakteactieve eiwitten) – belangrijke verbeteringen kunnen opleveren die de resultaten van eerdere klinische proeven verbeteren.
In het nastreven van die ambitie, hebben onze huidige inspanningen zich gericht op diermodellen van ARDS die het tijdsverloop voor surfactant degradatie en disfunctie, inclusief veranderingen in PLA2G2A, PG en SP-B, volledig kunnen karakteriseren. Met behulp van deze resultaten worden nieuwe SRT-benaderingen ontwikkeld die de ernst van ARDS verminderen en het oplossen van ARDS versnellen. Deze zullen worden gebruikt in toekomstige fase I/II klinische studies.
Het is niet verrassend dat de negatieve resultaten van multicenter SRT-onderzoeken tot pessimisme hebben geleid bij velen. Ondanks deze ontmoedigingen, blijft ons optimisme bestaan door de stevige oorspronkelijke theorie achter SRT en de ontwikkeling van nieuwe benaderingen die trachten SRT te herzien en te verfijnen door een beter begrip van de farmacokinetiek van SRT in de setting van ARDS.
Dr. Hite is voorzitter van de afdeling Critical Care Medicine in Cleveland Clinic’s Respiratory Institute. Hij is te bereiken op 216.445.3099 of [email protected].
Deel
- acuut respiratoir distress syndroom (ARDS) r. duncan hite respiratoire uitwisseling surfactant replacement therapy