Blades behaalde titels in politieke wetenschappen en rechten aan de Universidad Nacional de Panamá en verrichtte als rechtenstudent juridisch werk bij de Bank van Panama. Na zijn afstuderen in 1974 verhuisde hij naar de VS en verbleef bij zijn verbannen ouders in Miami, Florida, alvorens naar New York City te verhuizen. Andy Harlow zei dat “hij op mijn bank sliep terwijl hij bij Fania (Records) werkte; zei altijd “Ik schrijf ook liedjes.”
Zijn eerste opname in de Verenigde Staten van Amerika was het soloalbum “De Panamá a New York” met het Pete Rodriguez Orchestra, dat originele composities bevatte zoals “Juan Gonzalez”, “Descarga Caliente” en “De Panamá a New York”, die in 1970 door Alegre Records in New York City werden opgenomen. Daarna keerde hij terug naar Panamá en maakte zijn studie af.
Blades begon zijn carrière in New York City met het schrijven van liedjes terwijl hij werkte in de postkamer bij Fania Records. Hij werd gezien als een getalenteerde songwriter die nog een eigen zangstijl moest ontwikkelen. De baan op de postkamer was een goede gelegenheid om dicht bij het bedrijf te blijven tot de juiste gelegenheid zich voordeed. Al snel werkte Blades samen met de salseros Ray Barretto en Larry Harlow. Kort daarna begon Blades samen te werken met trombonist en bandleider Willie Colón. Ze namen samen verschillende albums op en werkten mee aan albums van plena-zanger Mon Rivera en de Fania All Stars.
Blades’ eerste noemenswaardige hit was een nummer op het album Metiendo Mano uit 1977 dat hij in 1968 had gecomponeerd: “Pablo Pueblo’, een meditatie over een arbeidersvader die terugkeert naar zijn huis na een lange dag werken. Het lied werd later zijn onofficiële campagnelied toen hij zich kandidaat stelde voor het presidentschap van Panama. De opname door Colón en Blades op hetzelfde album van Tite Curet Alonso’s compositie, “Plantación Adentro”, dat handelde over de wrede behandeling van inheemse indianen in de koloniale tijd van Latijns-Amerika, werd een enorme hit in verschillende Caribische landen. Hij schreef en voerde verschillende nummers uit met de Fania All Stars en als gast op releases van andere artiesten, waaronder de hits “Paula C”, geschreven over een toenmalige vriendin; “Juan Pachanga”, over een feestbeest dat zijn pijn voor een verloren liefde begraaft in dans en drank; en “Sin Tu Cariño”, een liefdesliedje, met een bomba break. De laatste twee nummers bevatten pianosolo’s van de Puerto Ricaanse pianist Papo Lucca.
In 1978 schreef Blades het nummer “El Cantante”; Colón overtuigde hem om het nummer aan Colón’s voormalige muzikale partner, Héctor Lavoe, te geven om op te nemen, aangezien Lavoe’s bijnaam al “El Cantante de los Cantantes” (“de zanger van zangers”) was. Lavoe nam het datzelfde jaar nog op, en het werd zowel een grote hit als Lavoe’s signatuurlied; een biografische film, El Cantante over Lavoe kreeg dezelfde titel. (De film El Cantante, met in de hoofdrollen uitvoerend producent Marc Anthony en toenmalig echtgenote Jennifer López, vertelde een gefictionaliseerde versie van dit verhaal, waarin Blades Lavoe vertelt dat hij het nummer voor hem schreef.)
Het Colón en Blades album Siembra (1978) werd de best verkochte salsa plaat in de geschiedenis. Er werden meer dan 25 miljoen exemplaren van verkocht, en bijna alle nummers waren ooit hits in verschillende Latijns-Amerikaanse landen. Het bekendste nummer was “Pedro Navaja”, een nummer geïnspireerd door het nummer “Mack the Knife” uit 1928; het vertelt het verhaal van een buurtboef die wordt vermoord door een straatmeid die hem kent (hij steekt haar neer, zij schiet hem neer, ze sterven allebei, een zwerver vindt hen en neemt zijn bezittingen mee). Het lied inspireerde een Puerto Ricaanse musical uit 1980, La verdadera historia de Pedro Navaja, en een Mexicaanse film uit 1984, Pedro Navaja, bij geen van beide was Blades betrokken. Blades schreef en zong een vervolgnummer, “Sorpresas”, (verrassingen) op zijn album uit 1985, Escenas, waaruit bleek dat Pedro het incident had overleefd en nog in leven was.
Blades werd ontevreden over Fania en probeerde zijn contract te beëindigen, maar was wettelijk verplicht om nog een aantal albums op te nemen. Maestra Vida en de opvolger Canciones del Solar de los Aburridos zijn hoogtepunten.
In 1982 kreeg Blades zijn eerste acteerrol, in The Last Fight, waarin hij een zanger-turned-boxer speelde die voor een kampioenschap streed tegen een vechter die werd gespeeld door de echte wereldkampioen bokser Salvador Sánchez. In 1984 bracht hij Buscando América uit, en in 1985 kreeg Blades brede bekendheid als medeschrijver en ster van de onafhankelijke film Crossover Dreams als een New Yorkse salsazanger die er alles voor over heeft om door te breken in de mainstream. Blades begon ook zijn carrière als filmmuzikant voor soundtracks. In 1985 behaalde hij ook een mastergraad in internationaal recht aan de Harvard Law School. Hij was ook het onderwerp van Robert Mugge’s documentaire The Return of Rubén Blades, die debuteerde op het Denver Film Festival van dat jaar. Hij nam ook een segment op voor het prestigieuze 60 Minutes, geïnterviewd door Morley Safer.
In 1984 verliet Blades Fania, en tekende bij Elektra, hoewel Fania daarna nog enkele jaren opnamen uit hun archieven bleef uitbrengen. Blades stelde een topband samen (bekend onder de namen Seis del Solar of Son del Solar) en begon met hen te toeren en op te nemen. Zijn eerste album met hen, Escenas met o.a. een duet met Linda Ronstadt (1985), leverde Blade zijn eerste Grammy Award op, voor Best Tropical Latin Album. Vervolgens nam hij in 1987 het album Agua de Luna op, gebaseerd op de korte verhalen van de beroemde schrijver Gabriel García Márquez. Het volgende jaar bracht hij de Engelstalige samenwerking Nothing But the Truth uit met rockartiesten Sting, Elvis Costello, en Lou Reed, waarvan het nummer “The Hit” aka het refrein “Don’t Double Cross the Ones You Love”, zou verschijnen in de openings- en eindcredits van Sidney Lumet’s misdaaddrama Q & A uit 1990; ook in 1988 bracht hij het meer traditionele salsa Antecedente uit, opnieuw met Seis del Solar, dat opnieuw een Grammy Award won.