“The tragedy of science is the slaying of a beautiful hypothesis by ugly facts.”
– Thomas Huxley
De Europese richtlijnen voor AF uit 2016 specificeren dat de strategie van ritmecontrole – ongeacht de methode – uitsluitend gericht is op de controle van symptomen en verbetering van de kwaliteit van leven, autonomie en sociaal functioneren.1 Uitzondering is uiteraard de vitale indicatie voor acuut ritmeherstel bij de hemodynamisch gecompromitteerde patiënt.
De verklaring van de richtlijnen kan raadselachtige reacties oproepen. Ten eerste, ondanks wetenschappelijk bewijs dat geen verschil aantoont in uitkomsten tussen rate- en ritmestrategieën, geloven veel behandelaars dat het handhaven van het sinusritme (SR) de uitkomsten bij AF-patiënten verbetert. Ten tweede kan de onjuiste indruk worden afgeleid dat SR en AF gelijkwaardig zijn in termen van hartfunctie en uitkomst. De subanalyse van de Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) studie heeft duidelijk aangetoond dat behoud van SR gepaard gaat met een betere overleving (risicoreductie is ongeveer 46%).2 Antiaritmica (AAD) die gebruikt worden voor het behoud van SR leiden echter tot een bijna even grote toename van de mortaliteit, dus het is niet het behoud van het SR dat ter discussie staat, maar de middelen die beschikbaar zijn om dit doel te bereiken.
De recente Catheter Ablation Versus Medical Rate Control in Atrial Fibrillation and Systolic Dysfunction (CAMERA-MRI) studie benadrukte het belang van SR voor het optimaliseren van de LVF bij patiënten met systolische disfunctie van onzekere etiologie.3 In deze studie is de linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) na 6 maanden significant verbeterd bij patiënten die katheterablatie van AF ondergingen in vergelijking met patiënten die werden behandeld met rate control therapie (gemiddeld verschil in ejectiefractie 14%; 95% CI ). Deze belangrijke studie heeft echter aangetoond dat de verbetering voornamelijk werd verkregen bij patiënten met minimale ventriculaire fibrotische myocardiale remodellering, zoals aangetoond door late gadoliniumversterking tijdens MRI-onderzoek. De studie onderstreept het belang van de morfologische wijziging van het substraat zodat het voordeel van het behoud van SR verder zou moeten gaan dan symptoomcontrole.
Er zijn belangrijke beperkingen met betrekking tot farmacologisch herstel en behoud van SR bij patiënten met AF. De werkzaamheid van AAD om AF om te zetten en SR te behouden is gering. De werkelijke werkzaamheid van AAD bij de conversie van AF wordt verder vertekend door het feit dat meer dan de helft van de AF-episoden binnen 24 uur spontaan converteert.4,5 De werkzaamheid van AAD bij het handhaven van SR is ook bescheiden – variërend van 19% tot 60%, afhankelijk van het type geneesmiddel – en klinisch efficiënte AAD-therapie wordt meer weerspiegeld in vermindering van de AF-last (aantal en symptomen van AF-episoden) dan in het elimineren van de aritmie.6 Bovendien zijn er belangrijke veiligheidsproblemen met AAD, waaronder het hoge percentage pro-aritmieën en medicijnontwenning; sotalol is verantwoordelijk voor het grootste sterftecijfer in vergelijking met dronedarone of flecaïnide.6-8
Het moet echter worden benadrukt dat de interpretatie van de veiligheid van geneesmiddelen afhankelijk is van de studieopzet. Goede voorbeelden zijn A Trial With Dronedarone to Prevent Hospitalization or Death in Patients With Atrial Fibrillation (ATHENA) en Permanent Atrial fibriLLAtion Outcome Study Using Dronedarone on Top of Standard Therapy (PALLAS), beide met dronedarone bij AF-patiënten.9-11 ATHENA omvatte risicopatiënten met paroxysmaal of persisterend AF en toonde een daling van het aantal cardiovasculaire ziekenhuisopnames en sterfgevallen aan, terwijl PALLAS zieke patiënten met permanent AF omvatte en verhoogde percentages hartfalen (HF), beroertes en sterfgevallen vertoonde.
Er zijn belangrijke veiligheidsrisico’s met betrekking tot het gebruik van AAD bij patiënten met bijkomende structurele ziekten, wat de beschikbare adequate farmacologische oplossingen aanzienlijk beperkt, d.w.z. ofwel dronedarone, sotalol of amiodaron voor patiënten met aanzienlijke linker ventrikelhypertrofie en coronaire hartziekte, ofwel alleen amiodaron voor HF-patiënten. Dit stemt overeen met de beperkte kennis van de optimale therapeutische oplossingen met geneesmiddelen; meer dan een derde van de cardiologen geeft toe onvoldoende kennis te hebben om de indicatie voor ritmecontrole te beoordelen.12 De bovengenoemde beperkingen vertalen zich in praktisch gebruik van AAD dat niet in overeenstemming is met de richtlijnen, overmatig gebruik van amiodaron ondanks bekende extracardiale bijwerkingen en onverwacht hoge percentages staken van het gebruik.13,14
In het begin van de jaren negentig creëerden de Siciliaanse Gambit-onderzoekers een complex concept voor het begrijpen van de elektrofysiologische en klinische vereisten voor efficiënt en veilig gebruik van AAD. Helaas werd dit beschouwd als “klinisch onpraktisch en… nooit volledig aanvaard”.15,16 Het werd duidelijk dat de klassieke op ADD gebaseerde therapie empirisch en op geneesmiddel/elektrofysiologische actie gericht is en niet op aritmie en patiënt.17 Ook combineren de klassieke AAD positieve effecten op aritmie met negatieve; klasse III Singh-Vaughan-Williams AAD hebben bijvoorbeeld antifibrillerende eigenschappen door de verkorting van de duur van de actiepotentiaal tegen te gaan, maar dit wordt afgezwakt door de toename van de kans op getriggerde activiteit. Geen van de klassieke AAD’s richt zich specifiek op de kwetsbare parameter van AF, zoals gedefinieerd door de Siciliaanse Gambiet-onderzoekers. De kloof tussen de beschikbare AAD en de verwachtingen van farmacologische ritmecontrole bij AF werd echter gedeeltelijk overschaduwd door de toenemende belangstelling voor interventionele elektrofysiologie en de enorme ontwikkeling daarvan.
AF Ablation: The Last Frontier?
Catheter ablatie technieken zijn gediversifieerd en verfijnd gedurende het laatste decennium. De klassieke radiofrequente energiebron en de nieuwere cryoablatiebron hebben vergelijkbare succespercentages aangetoond.18 In het algemeen gaat AF-ablatie gepaard met een vrijheid van AF-recidieven van meer dan 60% (zonder AAD) in het eerste jaar.19 Dit voordeel wordt echter aanzienlijk afgezwakt tijdens een langere follow-up, tot 40% na 5 jaar.20,21
Het belangrijkste aspect van de superioriteit van AF-ablatie in vergelijking met AAD-therapie wordt verleend door symptoomcontrole en verbetering van de kwaliteit van leven en functionele capaciteit. Er zijn geen overtuigende gegevens over de algemene impact van AF-ablatie op harde eindpunten zoals mortaliteit of belangrijke nadelige cardiale effecten. De resultaten en succespercentages van AF-ablatiestudies zijn heterogeen omdat er belangrijke verschillen bestaan tussen specifieke populaties met AF. Persisterende en permanente vormen van AF zijn minder vatbaar voor consistente effecten vanwege de belangrijke remodellering van het hart. Het succes van een enkele procedure bij persistent AF is maar liefst 43%; herhaalde procedures en nieuwe geavanceerde technieken – complexe gefractioneerde elektrogrammen, lineaire ablatie in de linkerboezem, rotor mapping en ablatie of substraatmodificatie – kunnen het resultaat echter verbeteren.22,23
Veiligheidskwesties houden verband met de complexiteit van de procedure, de geassocieerde comorbiditeiten van patiënten en de ervaring van ablatiecentra.24 Hoewel er sprake is van een tijdelijke afname van het aantal complicaties, blijft het aantal ongewenste voorvallen hoog, zelfs in ervaren centra met een hoog volume, waarbij oudere en HF-patiënten meer worden blootgesteld.25 Een recent meta-analyse/meta-regressieonderzoek toonde aan dat AF-ablatie superieur is aan AAD-therapie wat betreft het aantal AF-recidieven, maar niet superieur wat betreft de ongewenste effecten.26 Bovendien constateerden de auteurs een regressie in effectiviteit sinds 2011.
De positie van de richtlijnen ten aanzien van AF-ablatie is heroverwogen en opgewaardeerd als eerste alternatief van ritmecontroletherapie bij alle vormen van symptomatisch AF (graad 2a voor paroxysmaal en persisterend AF en 2b voor lang bestaand AF).27 De plaats van AF-ablatie als eerstelijnstherapie versus AAD-therapie is echter nog steeds onderwerp van discussie en inzichten in dit onderwerp zullen worden geboden door de Early Treatment of Atrial fibrillation for Stroke Prevention Trial (EAST).28,29
Het succespercentage van AF-ablatie wordt aanzienlijk verhoogd door gelijktijdig gebruik van AAD, maar het residuele recidiverisico blijft na verloop van tijd hoog.19 Kortdurende AAD-therapie wordt ook gebruikt om vroege AF-recidieven na katheterablatie te voorkomen; het voordeel hiervan is echter nog steeds discutabel.30-33 Langdurig gebruik van AAD-therapie na ablatie blijft een belangrijk instrument voor het behoud van SR bij patiënten die eerder ineffectieve AAD gebruikten.34 Verschillende redenen wijzen erop dat HF-patiënten een bijzonder doelwit zijn voor AF-ablatie. Meer dan 30% van de HF-patiënten heeft AF. Traditionele medicamenteuze therapie met bètablokkers werd niet geassocieerd met een significante vermindering van de mortaliteit bij patiënten met gelijktijdig AF en systolische HF.35 Gegevens hebben aangetoond dat AF-ablatie het risico van cardiale ziekenhuisopname en terugkerende atriale aritmie verminderde bij personen met HF en bij personen zonder HF; de vermindering van de mortaliteit als gevolg van alle oorzaken werd echter alleen opgemerkt bij personen met HF.36
Twee hedendaagse studies hebben enthousiasme en hoop, maar ook scepsis gewekt. De studie Catheter Ablation for Atrial Fibrillation with Heart Failure (CASTLE-AF) omvatte 394 patiënten – van 3.013 gescreende – met HF met verminderde ejectiefractie (ejectiefractie <35%) en symptomatisch paroxysmaal of persisterend AF.37 De patiënten werden gerandomiseerd voor ablatie (179 opgenomen, 21 uitgesloten; de patiënten ondergingen isolatie van de longaders, extra laesielijnen en herhaalde procedure na blanco periode, dit alles was toegestaan) of conventionele therapie (184 opgenomen patiënten, 13 uitgesloten; 70% van hen kreeg een rate control strategie, AAD werd ontmoedigd en 30% kreeg een ritme controle strategie, voornamelijk gebaseerd op amiodarone). Er werd een cross-over gerapporteerd van 26 patiënten in de ablatiegroep en 18 patiënten in de conventionele therapiegroep. De gemiddelde follow-up bedroeg 37,8 maanden en het primaire eindpunt was sterfte door alle oorzaken en ziekenhuisopname wegens verslechtering van de HF. De resultaten toonden een belangrijke vermindering in het primaire samengestelde eindpunt (38% risicoreductie) en in het secundaire eindpunt van sterfte over de gehele oorzaak (47% relatieve risicoreductie). De AF-last was ook significant verminderd in de ablatiegroep. Het voordeel op mortaliteit kwam pas na 36 maanden aan het licht, wat wijst op een voldoende lange tijd om het voordeel in ablatieonderzoeken waar te nemen.
Ondanks de indrukwekkende resultaten nodigen duidelijke studiebeperkingen en commentaren uit tot matiging bij het interpreteren van de bevindingen.38 De onderzoeksgroep omvatte voornamelijk jonge patiënten, bijna uitsluitend mannen, met minder ernstige ziekte (New York Heart Association klasse I en II). Integendeel, in de conventionele therapiegroep hadden de patiënten een trend naar ernstiger ziekte (meer diabetes, meer ischemie, meer digoxine gebruikend). De resultaten kunnen ook worden vertekend door het feit dat 13% van de patiënten in de ablatiegroep niet is gevolgd, tegenover slechts 5% in de conventionele groep. Er kunnen ook vraagtekens worden geplaatst bij de selectie van patiënten voor deze studie, omdat het aantal gescreende patiënten 10 keer hoger was dan het aantal geïncludeerde patiënten, met één geïncludeerde patiënt per locatie en per jaar. Bij subgroepanalyse blijkt dat het voordeel zich niet vertaalt naar vrouwen, patiënten in de leeftijd >65 jaar, patiënten met een LVEF <25% of patiënten met eerdere ventriculaire tachycardie/VF. Het aantal patiënten met ontbrekende of uitgesloten gegevens of gebeurtenissen in de ablatiegroep was bijna dubbel zo groot als in de conventionele groep, hetgeen ook van invloed is op de interpretatie van de resultaten. Er zijn geen gedetailleerde gegevens over hoe HF werd behandeld volgens de moderne richtlijnen in de twee groepen, of over hoe symptomatisch AF werd gedefinieerd om door HF veroorzaakte symptomen uit te sluiten. Ten slotte was het aantal gebeurtenissen tijdens de studie 32% minder dan vooraf gespecificeerd door de vermogensberekening.
De langverwachte Catheter ABlation versus ANtiarrhythmic Drug Therapy in Atrial Fibrillation (CABANA)-studie omvatte 2.204 patiënten met nieuw of onbehandeld AF en een verhoogd cardiovasculair risico die willekeurig werden toegewezen aan ofwel catheterablatie ofwel medicamenteuze therapie.39 Deze studie had een primair samengesteld eindpunt van sterfte door alle oorzaken, invaliderende beroerte, ernstige bloedingen en hartstilstand. Aanvankelijk was het primaire eindpunt sterfte door alle oorzaken, maar omdat het aantal voorvallen en de inclusiegraad lager waren dan verwacht, werd dit gewijzigd en werd de steekproefomvang teruggebracht tot 2200 patiënten. Het alternatieve ontwerp werd door Milton Packer gekarakteriseerd als “de angstaanjagende kracht van zelfbedrog”.40
Ondanks deze wijziging kon in de studie geen voordeel worden aangetoond bij intention-to-treat analyse van het primaire eindpunt, noch van de mortaliteit door alle oorzaken. Er was een significante vermindering van het gecombineerde eindpunt van cardiovasculair overlijden en ziekenhuisopnames. Dit zou echter beter verklaard kunnen worden door de afname in heropnames voor AF.41 Deze studie includeerde ook relatief jonge patiënten van wie slechts 25% eerder gediagnosticeerde HF had. Bloedingen droegen bij aan meer dan 40% van het samengestelde eindpunt – waarschijnlijk in dezelfde mate in beide groepen – en de all-cause mortaliteit was laag.42 Als dit een trial voor een nieuw geneesmiddel was geweest, zouden de on-treatment analyses waarschijnlijk zijn verworpen als gevolg van al hun bronnen van bias.41 Ondanks aanzienlijke beperkingen zijn beide studies belangrijk voor de klinische praktijk; ze veranderen de huidige richtlijnen niet, maar versterken deze. Ze bevestigen de veiligheid en de werkzaamheid van ablatie en rechtvaardigen het gebruik van deze procedure in de vroege stadia van HF en bij patiënten bij wie ten minste één AAD heeft gefaald.
Complexiteit van AF: de geheimen van het huidige falen en het toekomstige succes van ritmecontrole
De bestaande beperkingen van de ritmecontrolestrategie bij AF – ongeacht de methodologie – zijn een gevolg van de complexiteit van de aritmie. AF is een multifactorieel aritmisch syndroom met een gemeenschappelijk elektrisch fenotype. Het is een marker – een getuige van de ziekte en/of de ernst ervan – en een risicofactor voor hart- en vaatziekten (CVD) met oorzakelijke implicaties. Als dusdanig impliceert ritmecontrole als onderdeel van de behandeling van AF beschouwd als een risicofactor de preventie van CVD of de progressie ervan (Figuur 1).43
Het sleutelelement voor de initiatie en het voortduren van AF wordt vertegenwoordigd door substraatremodellering onder invloed van traditionele risicofactoren en onder invloed van de genetische susceptibiliteit (de twee-hit hypothese).44 Het remodelleringproces omvat elektrisch substraat (ionenkanalen), functioneel substraat, morfologisch substraat (fibrose) en de intracellulaire calciumhuishouding (verantwoordelijk voor getriggerde en ectopische activiteit). Substraatremodellering en getriggerde activiteit – essentieel voor AF-initiatie en -voortzetting – zijn de kwetsbare doelen voor een efficiënte ritmecontrole. AF begets AF’ is een uitdrukking die wijst op AF-geïnduceerde fibrotische remodellering. Het remodelleringsproces is echter complexer en omvat, zoals eerder aangetoond, de bijdrage van genetische factoren, leeftijd en geassocieerde ziekten of risicofactoren. Het succes van strategieën gericht op het behoud van de SR is sterk afhankelijk van tijdige interventie en de mate van substraatmodificatie (figuur 2).45 De Routine Versus Aggressive Upstream Rhythm Control for Prevention of Early Atrial Fibrillation in Heart Failure (RACE 3) studie toonde aan dat gerichte therapie van onderliggende ziekten het behoud van de SR verbetert bij patiënten met persisterend AF.46
Openen in nieuw tabblad
Open ppt
Openen in nieuw tabblad
Open ppt
Openen in nieuw tabblad
Open ppt
De fibrotische remodellering kan mechanismen hebben die onafhankelijk zijn van AF en er mogelijk aan voorafgaan.47,48 De generische term ‘atriale cardiomyopathie’ werd gecreëerd om het volledige spectrum van processen te definiëren die betrokken zijn bij atriale remodellering, inclusief elektrische, functionele, morfologische en procoagulante disfunctie waarmee AF wordt geassocieerd (figuur 3).49,50
Open in nieuw tabblad
Open ppt
Zowel interventionele als farmacologische therapie moeten rekening houden met de verworven vooruitgang in het begrijpen van AF-mechanismen. Nieuwe doelwitten voor AAD kunnen worden vertegenwoordigd door specifieke atriale stromen, die bij AF worden gewijzigd, zoals de ultrarapide kaliumstroom (IKur), de acetylcholine-afhankelijke kaliumstroom (IKAch), de twee-pore-domein TASK familie kaliumstromen (IK2P) of de kleine-geleidings calciumafhankelijke kaliumstromen (SK).17 Het is duidelijk dat het aanpakken van specifieke atriale stromen de veiligheid van AAD zal verhogen, waardoor het risico van ventriculaire pro-aritmie wordt verminderd.
Een ander belangrijk doelwit voor moderne AAD wordt vertegenwoordigd door de componenten van veranderde intracellulaire calciumverwerking (ryanodinereceptoren Ry2, Ca2+-calmoduline-afhankelijk eiwit kinase of calstabin ). Andere mogelijke doelwitten – niet-coderende microRNA’s en, onverwacht, componenten van de ontstekingsketen, zoals het NLRP3 inflammasoom systeem – hebben onlangs aangetoond bij te dragen aan de atriale remodellering. Helaas blijft er om sociale en economische redenen een grote kloof bestaan tussen wat we kunnen doen en wat we zouden moeten doen, met name wat betreft farmacologische therapie.51 Het toekomstperspectief voor AAD is samengevat in tabel 1.52
In de klinische praktijk worden farmacologische AAD-therapie en ablatie vaak simplistisch als concurrenten gezien. Benadrukt moet echter worden dat ablatie en farmacologische therapie elkaar aanvullende middelen zijn – beide verre van ideaal op dit moment – en dat ze zich parallel moeten ontwikkelen met het nieuwe paradigma van AF. Zoals Hamlet zei: “Er zijn meer dingen in hemel en op aarde, Horatio, dan waarvan in jouw filosofie wordt gedroomd”.53