CASE REPORT
Een 64-jarige vrouw met een voorgeschiedenis van multinodulair struma, osteoporose en een ulcus duodenalis verwees al enkele maanden naar asthenie en dyspnoe. De eerste laboratoriumonderzoeken toonden een Hb-waarde van 9 g/dL. De patiënt werd doorverwezen naar de afdeling Hematologie, waar een normocytaire anemie met lage bloedproductie, alsmede een totaal eiwitgehalte van 8,2 g/dL en een albuminegehalte van 4,2 g/dL werden vastgesteld. Een IgG Kappa piek werd gezien bij serum immunofixatie. Het beenmergaspiraat toonde diffuse plasmacytose en een immunofenotype met een hoofdzakelijk monoklonale component, met afwijkende kenmerken vergelijkbaar met myelomacellen. Op basis van het percentage plasmocyten werd de aandoening geclassificeerd als monoklonale gammopathie van onbepaalde betekenis. De creatininewaarde was 1,6 mg/dL en de creatinineklaring was 23 ml/min, en de patiënt werd doorverwezen naar Nefrologie. Antinucleaire, anti-mitochondriale en anti-cytoplasmatische antilichamen waren negatief. Er werd een proteïnurie van 352 mg/24 h gevonden zonder monoklonale pieken op de immunofixatie van de urine. Op nierechografie maten de nieren 9,5 en 10,5 cm en het corticomedullaire gebied was gespaard. Behandeling werd gestart met oraal ijzer en erytropoëtine.
In de daaropvolgende maanden ontwikkelde zich hoge bloeddruk met progressieve verslechtering van de nierfunctie, waarbij het creatininegehalte opliep tot 4,7 mg/dL. Een subcutane celweefselbiopsie was negatief voor Congo rood vlek. De echocardiografie toonde diastolische disfunctie zonder linker ventrikel hypertrofie. De proteïnurie bereikte 800 mg/24 h en immunofixatie onthulde monoklonale IgG kappa type en albuminesporen.
Een onderhuidse nierbiopsie werd uitgevoerd en het monster werd geanalyseerd door middel van conventionele lichtmicroscopie, immunohistochemie en directe immunofluorescentie op plakjes van 3 μm verkregen met het cryostatische microtoom. Lichtmicroscopie toonde een globaal vervormde structuur als gevolg van ernstige glomerulaire betrokkenheid en chronische tubulo-interstitiële nefropathie, matig ontstekingsinfiltraat met lymfoïde predominantie en atrofische tubulaire groepen met sclerosed glomeruli. In totaal konden tien glomeruli worden geïdentificeerd, waarvan er drie gescleroseerd waren, terwijl de rest lobule-achtige kloven vertoonde, duidelijke diffuse mesangiale uitbreiding, met een nodulaire tendens (fig. 1 en 2), een cellulaire component, PAS+ materiaal en een reticulair uiterlijk. PAS+ materiaal kon ook worden waargenomen binnen het Bowman¿s kapsel, alsmede in de tubulaire keldermembraan, in een duidelijke zone, die met de Masson¿s trichromische kleuring fuchsinofiel bleek te zijn. Er was geen materiaal dat kleurde met Congo¿s rood techniek. In de medulla was een enorme interstitiële afzetting van PAS-positief materiaal te zien.
Voor de directe immunofluorescentietechniek (FITC) werden de volgende anti-sera toegepast: anti-IgG, anti-IgA, anti-IgM, anti-C3, anti-C1q, anti-kappa ketens en anti-lambda ketens. In elk plakje konden twee glomeruli worden gezien. Opmerkelijk was de fixatie van het anti-kappa ketenserum in glomerulaire en tubulaire basaalmembraan en Bowman¿s kapsel, inclusief het interstitiële materiaal dat in de medulla werd gezien (fig. 3). De immunohistochemie voor kappa en lambda ketens leverde vergelijkbare resultaten op als gezien met immunofluorescentie (fig. 4).
De pathologische diagnose was kappa ketens depositie-geïnduceerde nefropathie en chronische tubulo interstitiële nefropathie.
VOLUTIE
Na de biopsie verslechterde de nierfunctie totdat de patiënt niervervangende therapie nodig had. De patiënt is momenteel aan chronische hemodialyse. Behandeling met melphalan en prednison werd gestart en de monoklonale IgG-piek kon worden verminderd. Zij had steeds frequente transfusie therapie nodig.
DISCUSSIE
Dysproteinemische aandoeningen worden gekenmerkt door immunoglobuline synthese door klonen van B-lymfocyten. Zij worden geassocieerd met verschillende vormen van nierziekten, zoals nefropathie ten gevolge van Ig-depositie of precipitatie. Bij patiënten met de ziekte van depositie van lichte ketens stapelen de typische Kappa Ig-fragmenten zich op een ongeorganiseerde korrelige wijze op, verschillend van de kristallijne depositie die wordt waargenomen in de “myeloma-nier”, de fibrillaire depositie van amyloïdose en de microtubulaire depositie van immunotactoïde glomerulopathie. De verschillende structurele kenmerken zijn verantwoordelijk voor de verschillende klinische beelden. De myeloomnier bijvoorbeeld ontwikkelt zich snel tot nierfalen, zelfs bij acute opflakkeringen, terwijl de aandoeningen met overwegend mesangiale afzettingen leiden tot klinische beelden als het nefrotisch syndroom.1
De factoren die de vorming van korrelige of fibrillaire weefselafzetting bepalen, zijn niet duidelijk begrepen. Als lichte ketens van aangetaste patiënten in muizen worden geïnfundeerd, ontstaat een soortgelijke nierlaesie als die bij patiënten. Dat suggereert dat de biochemische eigenschappen van het eiwit relevant zijn.2 Evenzo wijzen sommige in vitro studies erop dat de aminozuursamenstelling of de netto eiwitlading de vorming van afzettingen zou kunnen bepalen.3 Zo werd aanvankelijk waargenomen dat bij de meerderheid van de patiënten de ketens langer of korter waren dan gebruikelijk en dat werd geassocieerd met een grotere neiging tot neerslag. In recente studies heeft het onderzoek van ketens die aanvankelijk niet werden gedetecteerd, aangetoond dat zij N-glycosilated waren, waardoor hun vermogen om neer te slaan toeneemt en zij moeilijk in serum kunnen worden gedetecteerd.4 Bovendien blijkt uit de sequentiestudies dat de meeste afwijkingen gelokaliseerd zijn binnen het moleculaire gebied dat betrokken is bij de antigeenbinding, zodat het mogelijk is dat de eerste stap in de vorming van de depositie de interactie is met een vreemde component die als antigeen fungeert.5 Het onderhavige geval is een bijzonder illustratief voorbeeld van het belang van het type eiwit, aangezien de ogenschijnlijk geringe graad van abnormale eiwitsynthese en urine-eliminatie gepaard gaat met ernstige, snelle en karakteristieke nierziekte. De betrokkenheid van de nieren bij de ziekte van depositie van lichte ketens is constant en de meeste patiënten ontwikkelen nierinsufficiëntie en proteïnurie.6 Tot 55% van de gevallen vertoont het nefrotisch syndroom en bij patiënten met een proteïnurie van minder dan 1 g/d is het belangrijkste klinische beeld een tubulointerstitiaal syndroom.7 Hematurie kan in tot 40% van de gevallen worden vastgesteld. De evolutie naar het eindstadium verloopt meestal snel en is vaak vergelijkbaar tussen patiënten met verschillende graden van proteïnurie. Andere organen zijn minder vaak aangetast dan bij amyloïdose; hepatomegalie en leverdysfunctie zijn mogelijk en betrokkenheid van het hart komt zelden voor. De ziekte kan geassocieerd worden met andere aandoeningen zoals lymfeklierkanker, leukemie, Waldenström¿s macroglobulinemie of multipel myeloom, die in tot 50% van de gevallen worden gediagnosticeerd. Bij 10-15% van de pati¿nten wordt monoklonaal immunoglobuline niet aangetoond, noch in het bloed, noch in de urine. Dat is waarschijnlijk niet te wijten aan een gebrek aan secretie, maar aan een snelle post-synthese weefselafzetting of eiwitafbraak.
De analyse van de nierbiopsiestalen met behulp van lichtmicroscopie toont altijd de afzetting van eosinofiel PAS-positief materiaal in het buitenste deel van het keldermembraan. De glomerulaire laesies zijn heterogener, met als meest karakteristieke de nodulaire glomerulosclerose. Mesangiale noduli bestaan uit PAS-positief Congo rood-negatief materiaal, dat in de meeste gevallen gepaard gaat met hypercellulariteit. In de vroege stadia of bij milde betrokkenheid kan alleen een toename van de mesangiale matrix en milde hypercellulariteit worden waargenomen, met een milde vergroting van de basaalmembranen. In gevorderde stadia van de ziekte kan ook een duidelijke interstitiële fibrose worden waargenomen met afzettingen, onafhankelijk van de tubulaire laesies.8 Naast afzettingen die verband houden met het basaalmembraan van arteriën, kunnen arteriolen en peritubulaire capillairen worden waargenomen. De differentiële diagnose moet worden gesteld met diabetische nodulaire glomerulosclerose. Bij deze aandoening zijn de Kimmelstiel-Wilson¿s noduli vaker gelokaliseerd in de periferie van de glomerulus, en kunnen exudatieve laesies en hyalinose ook worden waargenomen in de efferente arteriën. De differentiële diagnose met amyloïdotische nefropathie wordt gesteld met behulp van de Congo rood kleuring, die negatief is voor de afzettingen van lichte ketens.
De immunofluorescentietechniek toont de fixatie van het anti-lichtketens anti-serum, voornamelijk van het kappa type, langs de tubulaire keldermembranen. Glomerulaire afzettingen worden uitgebreid waargenomen in de keldermembranen en minder uitgesproken in de noduli zelf en de fixatie is typisch zwakker dan die op de tubuli. Bij patiënten zonder nodulaire laesies kan mesangiale betrokkenheid worden waargenomen.
Lineaire afzettingen van lichte ketens binnen het basaalmembraan van Bowman¿s kapsel kunnen ook worden waargenomen en ze zijn altijd aanwezig in vaatwanden. De immunofluorescentie is sterk positief in vergelijking met die van amyloïdose, aangezien de Ig-fractie die de afzettingen vormt typisch de constante regio is.1
Op elektronische microscopie worden korrelvormige afzettingen van elektronendicht materiaal langs de buitenzijde van de basaalmembranen en in mesangiale knobbeltjes waargenomen. De basementmembranen zijn bewaard gebleven.
De evolutie van de ziekte is variabel omdat extrarenale afzetting kan variëren van volledig asymptomatisch tot ernstige organische disfunctie. In gepubliceerde series kan de overleving vanaf het moment van diagnose variëren van 1 maand tot 10 jaar. De prognose is slechter bij patiënten met geassocieerd myeloom en grotere extrarenale betrokkenheid.
De behandeling is gericht op het verminderen van de immunoglobulineproductie met chemotherapie om de plasmacellenkloon die het monoklonale eiwit produceert te elimineren. Bij jonge patiënten wordt gelijktijdig beenmergtransplantatie uitgevoerd. In sommige gevallen werd niet alleen de verdwijning van immunoglobuline in bloed en urine waargenomen, maar ook de regressie van de mesangiale nodulaire laesies en van de lichte ketendepots. Dat ondersteunt een agressieve aanpak bij patiënten met ernstige viscerale betrokkenheid.9 Er zijn enkele gevallen gemeld waarin de nierfunctie merkbaar verbeterde, zelfs na het starten van niervervangingstherapie. Na transplantatie komt de ziekte altijd terug. Daarom is transplantatie niet geïndiceerd tenzij volledige hematologische remissie wordt bereikt.10
VRAAGSTUKKEN
Dr. Rivera (Algemeen Ziekenhuis van Ciudad Real). Patiënten met de diagnose monoklonale gammopathie van onbepaalde betekenis en nierbetrokkenheid met verlaging van de glomerulaire filtratiesnelheid en milde proteïnurie worden vaak aangetroffen. De meeste patiënten zijn van gevorderde leeftijd en hebben bijkomende aandoeningen zoals diabetes mellitus type 2 of arteriosclerose, die ook in verband worden gebracht met nierinsufficiëntie. Het klinisch beeld wordt dan gediagnosticeerd als nefroangiosclerose of diabetische nefropathie. Zijn de resultaten van immunofixatie van bloed en urine in deze setting indicatief voor de aanwezigheid van een lichte keten nefropathie? Welk soort immunoglobuline of lichte keten is het meest nefrotoxisch?
R: De aanwezigheid van lichte ketens, hoofdzakelijk van het kappa type bij immunofixatie (in aanmerking nemend dat ze in 10-15% van de gevallen niet worden gedetecteerd) wijst op de aanwezigheid van deze nefropathie, vooral als nefroangiosclerose gepaard gaat met onverklaarde proteïnurie, of als er een snelle progressie is van diabetische nefropathie.
Het kappa isotype wordt meestal geïdentificeerd, hoewel de nefrotoxiciteit lijkt te worden bepaald door de afzettingsconformatie. Niettemin kunnen verschillende mutaties in Ig-ketens een rol spelen bij het type afzetting. Er werd ook vastgesteld dat in het geval van amyloïdose verschillende variabele regio’s van de lambdaketen de affiniteit met de verschillende weefsels kunnen bepalen.11
Dr. Poveda (Ziekenhuis van Bellvitge. Barcelona). Uw geval illustreert duidelijk de slechte prognose van lichte keten nefropathie. Aan de andere kant wijzen sommige auteurs erop dat goede resultaten kunnen worden bereikt met chemotherapie, indien vroegtijdig toegepast. Dat spreekt voor een vroege diagnose. Wat zijn volgens u de indicaties voor een nierbiopsie bij patiënten met monoklonale gammopathie en nierbetrokkenheid?
R: De prevalentie van de gammopathie van onbepaalde betekenis bij patiënten ouder dan 70 jaar is 3%, en dit percentage neemt toe met de leeftijd. Concomitante morbiditeit, die de nierziekte kan verklaren, is ook zeer frequent, zoals we reeds hebben opgemerkt. Wij denken dus dat het niet doeltreffend is om in alle gevallen een biopsie te plannen. Wij denken dat de indicatie moet worden beperkt tot die patiënten bij wie geen andere oorzaken van nierinsufficiëntie kunnen worden gevonden of wanneer zich een onverklaarbare verslechtering van de nierfunctie voordoet. Het zou interessant zijn als in de toekomst de conformatiekenmerken van de eiwitten die verantwoordelijk zijn voor de pathogenese zouden kunnen worden opgespoord.
Dr. Julia Blanco (San Carlos Kliniek Academisch Ziekenhuis. Madrid). De glomeruli met zilvermethenamine kleuring zijn sterk positief. Heeft u iets soortgelijks gezien in andere gevallen van lichte ketenziekte? Bij patiënten gezien in het Universitair Ziekenhuis van Madrid, zijn de mesangiale knobbeltjes, evenals de vergrote tubulaire keldermembranen sterk argentofiel. In sommige boeken over nefropathologie, zoals Tisher¿Brenner¿s Textbook of Renal Pathology, wordt de negativiteit van glomerulaire afzettingen met zilvertechniek echter als een dogma vastgesteld. Hoe denkt u daarover?
R: In feite is de positiviteit ook in soortgelijke gevallen beschreven. Ik denk dat de zilvertechniek nuttig is, maar de resultaten moeten met de nodige voorzichtigheid worden geïnterpreteerd, waarschijnlijk rekening houdend met het tijdsverloop en de verschillende samenstellingen van de ketens met verschillende affiniteit voor de zilvervlekken.