Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen
Skeletspieren
Rare gevallen van rhabdomyolysis met acuut nierfalen secundair aan myoglobinurie zijn gemeld met pravastatine en andere geneesmiddelen uit deze klasse. Een voorgeschiedenis van nierinsufficiëntie kan een risicofactor zijn voor de ontwikkeling van rhabdomyolysis. Dergelijke patiënten dienen nauwlettender te worden gecontroleerd op effecten op de skeletspieren.
Ongecompliceerde myalgie is ook gemeld bij patiënten die met pravastatine werden behandeld. Myopathie, gedefinieerd als spierpijn of spierzwakte in combinatie met een stijging van de creatinefosfokinase (CPK)-waarden tot meer dan 10 maal de bovengrens van normaal (ULN), was zeldzaam (< 0,1%) in klinische pravastatine-onderzoeken. Myopathie moet worden overwogen bij elke patiënt met diffuse myalgieën, spiertederheid of -zwakte, en/of duidelijke verhoging van CPK. Predisponerende factoren zijn hoge leeftijd (> 65 jaar), ongecontroleerde hypothyreoïdie en nierinsufficiëntie. Patiënten moet worden geadviseerd om onverklaarbare spierpijn, gevoeligheid of zwakte onmiddellijk te melden, vooral als deze gepaard gaat met malaise of koorts. De behandeling met Pravastatine moet worden gestaakt als zich een duidelijk verhoogde CPK-spiegel voordoet of als myopathie wordt gediagnosticeerd of vermoed. De behandeling met Pravastatine moet ook tijdelijk worden gestaakt bij patiënten die lijden aan een acute of ernstige aandoening die vatbaar is voor de ontwikkeling van nierfalen secundair aan rhabdomyolysis, bijv, sepsis; hypotensie; zware chirurgie; trauma; ernstige metabole, endocriene of elektrolytstoornissen; of ongecontroleerde epilepsie.
Het risico van myopathie tijdens behandeling met statines is verhoogd bij gelijktijdige therapie met ofwel erytromycine, cyclosporine, niacine, of fibraten. Echter, noch myopathie noch significante stijgingen in CPK-spiegels zijn waargenomen in 3 rapporten waarbij in totaal 100 post-transplantatiepatiënten (24 nierpatiënten en 76 hartpatiënten) gedurende maximaal 2 jaar gelijktijdig werden behandeld met pravastatine 10 tot 40 mg en cyclosporine. Sommige van deze patiënten kregen ook andere gelijktijdige immunosuppressieve therapieën. Verder zijn er in klinische studies met kleine aantallen patiënten die gelijktijdig met pravastatine en niacine werden behandeld, geen meldingen van myopathie. Ook werd geen myopathie gerapporteerd in een onderzoek naar de combinatie van pravastatine (40 mg/dag) en gemfibrozil (1200 mg/dag), hoewel 4 van de 75 patiënten die de combinatie kregen duidelijke CPK-stijgingen vertoonden tegenover 1 van de 73 patiënten die placebo kregen. Er was een trend naar meer frequente CPK-stijgingen en terugtrekking van patiënten vanwege musculoskeletale symptomen in de groep die een combinatiebehandeling kreeg in vergelijking met de groepen die placebo, gemfibrozil, of pravastatine monotherapie kregen. Het gebruik van fibraten alleen kan soms geassocieerd worden met myopathie. Het voordeel van verdere wijzigingen in het lipidengehalte door het gecombineerde gebruik van pravastatinenatrium met fibraten moet zorgvuldig worden afgewogen tegen de mogelijke risico’s van deze combinatie.
Er zijn gevallen van myopathie, waaronder rhabdomyolysis, gemeld bij gelijktijdig gebruik van pravastatine met colchicine, en voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van pravastatine met colchicine.
Liver
Statines zijn, net als sommige andere lipidenverlagende therapieën, in verband gebracht met biochemische afwijkingen van de leverfunctie. In 3 langdurige (4,8 tot 5,9 jaar), placebogecontroleerde klinische onderzoeken (WOS, LIPID, CARE), werden 19.592 proefpersonen (19.768 gerandomiseerd) blootgesteld aan pravastatine of placebo . In een analyse van serum transaminase waarden (ALT, AST), werden de incidenties van duidelijke afwijkingen vergeleken tussen de pravastatine en placebo behandelingsgroepen; een duidelijke afwijking werd gedefinieerd als een testwaarde na de behandeling groter dan 3 maal de bovengrens van normaal voor personen met waarden lager dan of gelijk aan de bovengrens van normaal, of 4 maal de waarde bij de voorbehandeling voor personen met waarden hoger dan de bovengrens van normaal maar minder dan 1,5 maal de bovengrens van normaal. Ernstige afwijkingen van ALT of AST traden met een vergelijkbare lage frequentie (≤ 1,2%) op in beide behandelingsgroepen. In het algemeen bleek uit klinisch onderzoek dat afwijkingen van de leverfunctietest die tijdens de behandeling met pravastatine werden waargenomen, gewoonlijk asymptomatisch waren, niet geassocieerd waren met cholestase en niet gerelateerd leken te zijn aan de duur van de behandeling. In een placebogecontroleerd klinisch onderzoek bij 320 patiënten werden proefpersonen met chronische (> 6 maanden) stabiele leverziekte, voornamelijk te wijten aan hepatitis C of niet-alcoholische vette leverziekte, gedurende maximaal 9 maanden behandeld met 80 mg pravastatine of placebo. Het primaire veiligheidseindpunt was de proportie proefpersonen met ten minste één ALT ≥ 2 maal de bovengrens van normaal voor degenen met een normaal ALT (≤ de bovengrens van normaal) bij baseline of een verdubbeling van het baseline ALT voor degenen met een verhoogd ALT (> de bovengrens van normaal) bij baseline. Tegen week 36 voldeden 12 van de 160 (7,5%) proefpersonen die met pravastatine werden behandeld aan het voorgespecificeerde ALT-eindpunt voor veiligheid, vergeleken met 20 van de 160 (12,5%) proefpersonen die placebo kregen. Conclusies met betrekking tot de veiligheid van de lever zijn beperkt, omdat de studie niet groot genoeg was om een overeenkomst tussen groepen (met 95% betrouwbaarheid) vast te stellen in de percentages ALT-stijgingen.
Het wordt aanbevolen om leverfunctietests uit te voeren voorafgaand aan de start van de therapie en wanneer klinisch geïndiceerd.
Actieve leverziekte of onverklaarde persisterende transaminasestijgingen zijn contra-indicaties voor het gebruik van pravastatine . Voorzichtigheid is geboden wanneer pravastatine wordt toegediend aan patiënten met een recente (< 6 maanden) voorgeschiedenis van leverziekte, die tekenen vertonen die kunnen wijzen op leverziekte (bijv. onverklaarbare aminotransferasestijgingen, geelzucht), of die zware alcoholgebruikers zijn.
Er zijn zeldzame postmarketingmeldingen geweest van fataal en niet-fataal leverfalen bij patiënten die statines, waaronder pravastatine, gebruikten. Als tijdens de behandeling met pravastatinenatrium een ernstige leverbeschadiging optreedt met klinische symptomen en/of hyperbilirubinemie of geelzucht, moet de behandeling onmiddellijk worden onderbroken. Als geen alternatieve etiologie wordt gevonden, mag pravastatinenatrium niet worden hervat.
Endocriene functie
Statines interfereren met de cholesterolsynthese en verlagen het circulerende cholesterolgehalte en zouden als zodanig theoretisch de productie van bijnier- of gonadale steroïdhormonen kunnen afremmen. De resultaten van klinische proeven met pravastatine bij mannen en postmenopauzale vrouwen waren inconsistent met betrekking tot de mogelijke effecten van het geneesmiddel op de basale steroïdhormoonspiegels. In een studie met 21 mannen was de gemiddelde testosteronrespons op humaan choriongonadotrofine significant verminderd (p < 0,004) na 16 weken behandeling met 40 mg pravastatine. Het percentage patiënten dat een ≥ 50% stijging van plasmatestosteron vertoonde na stimulatie met humaan choriongonadotrofine veranderde echter niet significant na behandeling bij deze patiënten. De effecten van statines op de spermatogenese en de vruchtbaarheid zijn niet in voldoende aantallen patiënten onderzocht. De eventuele effecten van pravastatine op de hypofyse-gonadale as bij premenopauzale vrouwen zijn onbekend. Patiënten die met pravastatine worden behandeld en klinische aanwijzingen vertonen van endocriene disfunctie, moeten op passende wijze worden geëvalueerd. Voorzichtigheid is ook geboden als een statine of een ander middel dat wordt gebruikt om het cholesterolgehalte te verlagen, wordt toegediend aan patiënten die ook andere geneesmiddelen krijgen (bijv, ketoconazol, spironolacton, cimetidine) die de spiegels of de activiteit van steroïdhormonen kunnen verlagen.
In een placebogecontroleerd onderzoek bij 214 pediatrische patiënten met HeFH, waarvan er 106 gedurende 2 jaar werden behandeld met pravastatine (20 mg bij kinderen van 8 tot 13 jaar en 40 mg bij adolescenten van 14 tot 18 jaar), werden er geen aantoonbare verschillen waargenomen in een van de endocriene parameters (ACTH, cortisol, DHEAS, FSH, LH, TSH, oestradiol of testosteron ) ten opzichte van placebo. Er werden geen detecteerbare verschillen gezien in lengte- en gewichtsveranderingen, veranderingen in testikelvolume, of Tanner-score ten opzichte van placebo.