Polyglandulair auto-immuunsyndroom type 1 of Autoimmuun Polyendocrinopathie-Candidiasis-Ectodermale Dystrofie (APECED) is een auto-immuunziekte die wordt gekenmerkt door vernietiging van endocriene weefsels, chronische mucocutane candidiasis, en bijkomende ectodermale aandoeningen.
Beschrijving
De klinische diagnose van APECED is gebaseerd op de aanwezigheid van ten minste twee van de drie volgende diagnostische criteria:
- chronische mucocutane candidiasis,
- chronische hypoparathyreoïdie, en
- autoimmuun bijnierinsufficiëntie
Patiënten ontwikkelen echter vaak ook andere ziekten, zoals: hypogonadisme, alopecia, chronische hepatitis, chronische atrofische gastritis, erniciose-anemie, vitiligo, malabsorptie, hypothyreoïdie, keratoconjunctivitis, hypofysitis, en IMDM.
APECED wordt gekenmerkt door een autosomaal recessieve overerving. APECED wordt veroorzaakt door mutaties in het AIRE-gen, dat codeert voor het AIRE-eiwit. Het eiwit werkt waarschijnlijk als een transcriptiefactor.
Symptomen
- Chronische mucocutane candidiasis (CMC) is meestal het eerste en het meest voorkomende symptoom van APECED. Daarom moeten het immuunsysteem en de endocriene functies worden onderzocht bij alle patiënten en in het bijzonder bij kinderen met CMC. CMC bij APECED-patiënten is meestal mild; in de meeste gevallen is het chronisch. Het wordt aangetroffen bij 73-100% van de APECED-patiënten. Het tast meestal de huid aan, maar zeer vaak ook de nagels, mond, vagina, slokdarm en darm.
- De eerste endocriene aandoening bij APECED-patiënten is hypoparathyreose (HP). HP wordt bij 76-93 procent van de APECED-patiënten aangetroffen.
- Autoimmuunziekte van Addison (AAD) treft 72-100 procent van de APECED-patiënten. Nog steeds overlijden velen van hen door niet herkende of laat gediagnosticeerde AAD, dus regelmatige follow-up voor kinderen met verdenking op APECED (met CMC of/en HP) is noodzakelijk.
- 17-50 procent van de patiënten met APECED heeft hypergonadotrofisch hypogonadisme (tot 72 procent van de vrouwen).
- Frequentie van alopecia bij APECED-patiënten is 29-40 procent. Alopecia kan niet alleen het haar aantasten, maar ook wenkbrauwen, wimpers, oksel- en genitaal schaamhaar.
- Ectodermale dystrofie tast nagels, glazuur en tympanische membranen aan.
Diagnose
De ontdekking van het AIRE-eiwit maakt een exacte diagnose van APECED mogelijk, maar deze is niet routinematig voorhanden. Daarom is de diagnose klinisch, op basis van bovenstaand diagnosecriterium. Mogelijke APECED moet worden vermoed bij kinderen met CMC of primaire HP.
Incidentie
APECED is een zeldzame ziekte met een incidentie van 1:100.000. Ze komt vaker voor bij Finnen (1:25.000), Sardiniërs (1:14.000) en Iraanse joden (1:6.500 tot 1:9.000). De aanvangsleeftijd is meestal de vroege kinderjaren, maar nieuwe symptomen kunnen zich gedurende het hele leven ontwikkelen. Het treft beide geslachten in gelijke mate.
Behandeling
Hormoonvervangende therapie. De behandeling van CMC binnen A is een uitdaging. Goede resultaten werden gemeld na gebruik van ketoconazol. Dit imidazoolderivaat remt echter de biosynthese van cortisol en testosteron. Voorzichtigheid is dus geboden bij de behandeling van APECED-patiënten. Zelfs een lage dosis ketoconasol kan de bijnierfunctie verslechteren van patiënten met een beperkte hypofyse-bijnierreserve. Chronische hepatitis, samen met enkele gevallen van intestinale disfunctie, zijn de enige componenten van APS-1 die regelmatig met een immunosuppressieve therapie worden behandeld. Prednison, azathioprine, en cyclosporine A worden typisch gebruikt.
Pathogenese
APECED verwierf een unieke positie onder de auto-immuunziekten, omdat het de enige bekende monogenetische auto-immuunziekte is met volledige genpenetratie.
Het AIRE-gen (auto-immuun regulator) is 13 kb lang en heeft 14 exonen. Het belangrijkste eiwit dat door dit gen wordt gecodeerd, bevat 545 aminozuren en werd het AIRE-eiwit genoemd. Het AIRE eiwit schijnt hoofdzakelijk te functioneren als een transcriptionele activator en het zou auto-immuniteit kunnen controleren door ectopische expressie van perifeer weefsel-beperkte antigenen te bevorderen in medullaire epitheelcellen van de thymus. Hoewel het verband tussen het AIRE-gen en APECED duidelijk is, kunnen ook andere factoren een rol spelen bij het fenotype van een patiënt. HLA II klasse, CTLA-4 polymorfisme, en APECED associatie werden gesuggereerd door recent onderzoek, dat ook verscheidene voorbeelden heeft gevonden van AIRE mutaties die zich op een dominante manier gedragen.
Het volgende is het indirecte en indirecte bewijs dat APECED een auto-immuunziekte is:
Circumstantial Evidence:
- De componenten van de APECED zijn typische auto-immuun orgaanspecifieke ziekten – hypoparathyreose, ziekte van Addison, schildklierziekte, en alopecia. Het is echter nog niet begrepen waarom APECED-patiënten zo’n hoge incidentie van CMC hebben (bijna 100 procent).
- Veel serum auto-antilichamen zijn aanwezig bij APECED-patiënten.
- HLA-associatie. Onlangs werd ontdekt dat het APECED-fenotype geassocieerd is met HLA II. Fenotypes verschillen tussen patiënten met dezelfde AIRE mutaties, zelfs in één familie. HLA II klasse lijkt één van de factoren te zijn die bijdraagt tot deze verschillen. Bij APECED gelden dezelfde risico- en beschermende HLA II als bij individuele orgaanspecifieke auto-immuunziekten. De ziekte van Addison is positief geassocieerd met het DRB1*03 allel, dat ook meer voorkomt bij patiënten met de ziekte van Addison zonder APECED. Alopecia is sterk positief geassocieerd met DRB1*04 en DRB1*0302. DRB1*04 is ook meer gebonden met alopecia totalis en universalis. Het meest voorkomende beschermende haplotype voor type 1 diabetes – DRB1*15-DQB1*0602 – werd ook beschermend gevonden voor diabetes bij APECED patiënten. De HLA-associatie was echter zwakker bij APECED dan bij de belangrijkste auto-immuunziekten.
Indirect bewijs:
- AIRE-knockoutmuizen werden in 2002 door twee groepen geproduceerd. Een hoog percentage van de muizen was onvruchtbaar. Ze ontwikkelden verschillende auto-antilichamen, periportale lymfocyteninfiltratie en lymfocyteninfiltratie in andere organen. In tegenstelling tot de ziekte bij de mens ontwikkelden de muizen geen schade aan de endocriene organen.
In een overdrachtsexperiment ontwikkelden de ontvangers lymfocyteninfiltraten in verschillende organen die vergelijkbaar waren met de infiltraten die werden aangetroffen bij AIRE KO muizen.