Twee soorten prothesekleppen worden gebruikt voor hartklepvervangingsoperaties – mechanische of bioprothetische. Mechanische kleppen zijn duurzaam op lange termijn, maar vereisen levenslange antistolling, met risico’s van trombose, trombo-embolie of spontane bloedingen, en zijn daarom minder dan ideaal, vooral bij jonge patiënten (kwetsbaar, menstruerend of zwanger) en bij patiënten in ontwikkelingslanden, waar nauwlettend toezicht op antistolling moeilijk kan zijn.
Bioprothetische hartkleppen (BHV’s) worden gemaakt van varkenshartkleppen of runderpericardium, geconserveerd met glutaaraldehyde. Patiënten met BHV’s behoeven geen antistolling, maar vooral bij jongere patiënten kan structurele verslechtering van de klep optreden, waardoor vervanging noodzakelijk wordt, met het bijbehorende hogere sterfterisico.
Het merendeel van de naar schatting 275.000 tot 370.000 jaarlijkse klepvervangingen wordt uitgevoerd bij oudere patiënten in de ontwikkelde wereld1. Wereldwijd zijn er echter naar schatting 15 miljoen patiënten met een reumatische hartziekte, voornamelijk jonge mensen in de ontwikkelingslanden, met ten minste 280.000 nieuwe gevallen per jaar2. Slechts ongeveer 7-8% van de Chinese en Indiase bevolking heeft toegang tot hartchirurgie1,3, maar de vraag zal waarschijnlijk sterk toenemen naarmate de economieën van deze landen groeien en de technologie zich blijft ontwikkelen, waardoor klepvervanging haalbaarder wordt. Percutane transkatheterklepvervanging (waarbij BHV’s worden gebruikt) wordt momenteel bijvoorbeeld uitgevoerd bij oudere patiënten die te ziek zijn voor standaard openhartchirurgie4 , maar zou de intensiteit van de vereiste postoperatieve zorg tot een minimum moeten beperken, waardoor deze methode geschikt zou kunnen worden voor patiënten overal ter wereld. Er is dus een enorme potentiële ‘markt’ voor BHV-vervanging.
Structurele klepverslechtering of -falen bij BHV’s is leeftijdsafhankelijk, met <10 procent bij patiënten >65 jaar, maar bijna uniform falen binnen 5 jaar bij patiënten <35 jaar5. De verkalking van het BHV is waarschijnlijk het resultaat van een combinatie van chemische processen die verband houden met de glutaaraldehyde-fixatie en een immuunreactie op het xenograft (zowel humoraal als cellulair)6. De waarschijnlijke reden dat jonge patiënten een dergelijke agressieve vernietiging van een BHV aantonen is verhoogde immuuncompetentie en calciummetabolisme.
De mislukte kleppen vertonen bewijs van ontsteking (macrofaag en mononucleaire celinfiltratie) en trombose (afzetting van bloedplaatjes en fibrine)7, histopathologische kenmerken die vergelijkbaar zijn met die welke worden gezien in experimentele levende weefsel/organen xenotransplantaties. Vooruitgang op het gebied van experimentele orgaanxenotransplantatie kan dus van toepassing zijn op het ontwerpen van duurzamere BHV’s, vooral voor jonge patiënten.
In de porcine-naar-mens xenograft combinatie is het galactose α1, 3 galactose (Gal) antigeen (aanwezig op de meeste varkensweefsels) het belangrijkste doelwit voor anti-pig humane antilichamen8. Deze antigeen-antilichaamreactie is door verschillende groepen betrokken bij de verkalking en het falen van BHV’s9,10. Dit probleem kan minstens gedeeltelijk worden opgelost indien BHV’s worden geconstrueerd uit de genetisch gemanipuleerde varkens die zijn ontwikkeld als bron van organen voor xenotransplantatie.
α1, 3-galactosyltransferase gene-knockout (GTKO) varkens (die geen Gal-antigenen tot expressie brengen) zijn gekruist met varkens die transgeen zijn voor menselijke complementregulerende proteïnen, (b.v. CD46 CD55) en waarvan bekend is dat zij resistentie bieden tegen menselijke complement-gemedieerde schade. Binnenkort zullen GTKO-varkens beschikbaar zijn die menselijke ‘anti-inflammatoire’ of ‘anti-thrombotische’ genen tot expressie brengen, die beide een BHV verder kunnen beschermen tegen de menselijke ontstekings- en immuunreacties.
Als BHV’s zo kunnen worden gemaakt dat ze een langere overleving bieden bij jonge patiënten en bij patiënten bij wie langdurige antistolling gecontra-indiceerd is, zou er waarschijnlijk een paradigmaverschuiving plaatsvinden naar klepvervanging wereldwijd. De grondstoffen die nodig zijn voor het vervaardigen van BHV’s (bv. kleppen of pericardweefsel van wild-type, niet-gemodificeerde varkens of koeien) kunnen tegen minimale kosten worden verkregen van slachthuizen. De kosten van kleppen van genetisch gemodificeerde varkens zouden ongetwijfeld aanzienlijk hoger liggen (maar zouden aanzienlijk dalen naarmate de fokbeslagen zich uitbreiden). Gezien de patiëntenpopulatie die het meest zou kunnen profiteren van verbeterde BHV’s, d.w.z. jonge mensen met name in ontwikkelingslanden waar de incidentie van reumatische hartziekten hoog blijft, is de kostprijs van de BHV een belangrijke overweging. Wellicht om die reden hebben bedrijven die op dit gebied actief zijn, tot dusver geen enthousiasme getoond voor het onderzoeken van genetisch gemanipuleerde varkens als toekomstige bronnen van kleppen of pericardium. Een innovatieve aanpak van ondernemers in landen als China en India, gekoppeld aan een toenemende toegang tot genetisch gemanipuleerde varkenskuddes, zou dit dilemma moeten oplossen.