PMC

DISCUSSION

Voor zover ons bekend is dit het eerste verslag over de consumptie van producten die glucosamine en/of chondroïtinesulfaat bevatten bij patiënten met een chronische leverziekte. De frequente inname in de onderzochte populatie is aanzienlijk (23 van de 150 patiënten, dat is 15%), met 2 gevallen van mogelijke toxiciteit onder de 23 patiënten die een huidige of vroegere inname toegaven. Dit komt neer op een levertoxiciteit van bijna 9% bij patiënten met een chronische leverziekte die melding maakten van inname van deze geneesmiddelen. De twee gevallen met leverschade die samenvielen met de behandeling hadden chronische hepatitis C.

Bestudering van de literatuur heeft verschillende gevallen van vermeende hepatotoxiciteit door glucosamine en chondroïtinesulfaat aangetoond (tabel (tabel2).2). In 2007 werd een geval van hepatitis gemeld met verhogingen in alanine aminotransferase en totaal bilirubine van respectievelijk 6- en 10-voudig boven de normale waarden bij een patiënt die gedurende 4 weken glucosamine in de therapeutische doses had genomen voordat geelzucht en pruritus optraden. Andere etiologieën werden uitgesloten met een volledig onderzoek van de patiënt, en een leverbiopsie toonde bevindingen die compatibel waren met door geneesmiddelen veroorzaakte hepatitis. Een ander rapport identificeerde 3 gevallen van waarschijnlijke hepatotoxiciteit. Het eerste geval was een patiënt met ernstige cholestatische hepatitis die fulminant leverfalen ontwikkelde met de dood tot gevolg, nadat zij gedurende 4 weken glucosamine had ingenomen. Het tweede geval was een vrouw die een glucosamine/chondroïtine samenstelling had gebruikt en die 6 maanden na het begin van de symptomen anorexia, geelzucht en huiduitslag vertoonde met aanhoudende biochemische veranderingen. Tijdens de follow-up ontwikkelde de patiënt tekenen van leverdisfunctie, en leverbiopsie toonde chronische portale hepatitis. Het derde geval was een patiënt met een asymptomatische verhoging van de transaminasen na gedurende 6 maanden een glucosamine bevattend preparaat te hebben gebruikt. Volledig herstel werd bereikt na het staken van het medicijn. Twee gevallen van waarschijnlijke hepatotoxiciteit werden in 2010 beschreven in verband met de consumptie van een voedingssupplement (move free advanced) dat glucosamine en chondroïtinesulfaat bevatte. In het eerste geval was sprake van diarree met een verhoging van de aminotransferasen en alkalische fosfatasen en in het tweede geval was sprake van een lichte stijging van de aminotransferasen zonder specifieke symptomen. Geen van beide gevallen vertoonde geelzucht of kenmerken van leverfalen en de twee patiënten verbeterden 7 en 12 weken na het stoppen van het product.

De twee gevallen die door een van ons (AP) werden behandeld, waren patiënten zonder eerdere leverziekte bij wie een verband werd waargenomen tussen de consumptie van glucosamine en veranderingen in de leverfunctietests. De ene was een 28-jarige vrouw die kenmerken vertoonde van acute hepatitis met geelzucht en pruritus één maand nadat zij was begonnen met een behandeling met glucosamine vanwege ruw ongemak in beide knieën na een klein trauma. Bloedtesten verbeterden licht bij het staken van de behandeling met glucosamine met het daaropvolgende verdwijnen van de symptomen. Virale, alcoholische, metabole en auto-immuun etiologieën van de ziekte werden uitgesloten. Een leverbiopsie die een jaar later werd verricht omdat de biochemische veranderingen aanhielden, toonde tekenen van chronische hepatitis. De andere patiënte was een 56-jarige vrouw met aanhoudende transaminasewaarden die 3 maal hoger waren dan normaal. Alle mogelijke oorzaken van leveraandoeningen werden uitgesloten en de transaminasewaarden normaliseerden na het staken van de glucosaminebehandeling. De behandeling werd voorgeschreven om de eerste symptomen van osteoarthrose te verbeteren.

In het licht van onze gevallen en die gerapporteerd in de literatuur kunnen verschillende kenmerken worden aangewezen. Ten eerste hadden alle gevallen verbindingen met glucosamine of chondroïtinesulfaat geconsumeerd in de aanbevolen therapeutische doses zonder waarschuwing voor de mogelijke invloed van doses binnen het bereik van het risico van hepatotoxiciteit. Ook werd geen andere mogelijke oorzaak van leverschade vastgesteld. Het vermoeden van een toxische etiologie in onze gevallen was gebaseerd op de zeldzaamheid van episoden van belangrijke verhogingen van transaminasewaarden bij chronische hepatitis C zonder bijkomende oorzaak, alsmede op regressie bij het staken van het geneesmiddel. Geelzucht was het meest voorkomende initiële symptoom van levercompromis in de gepubliceerde gevallen, maar sommige gevallen vertoonden asymptomatische veranderingen in de leverbiochemie, waarbij één ernstig leverfalen vertoonde en een ander een chronische leverziekte ontwikkelde.

De mechanismen die betrokken zijn bij de door het geneesmiddel veroorzaakte hepatotoxiciteit zijn niet duidelijk. Het is van belang op te merken dat de grondstof voor glucosamine bevattende verbindingen wordt verkregen uit biopolymeren van schelpen van ongewervelde zeedieren (garnalen, krabben, kreeften) en dat chondroïtinesulfaat in Japan wordt gewonnen uit kraakbeen van de luchtpijp van koeien en kraakbeen van haaien. Eén van onze gevallen en twee van de in de literatuur gerapporteerde gevallen vertoonden gelijktijdig overgevoeligheidsreacties en dus kan overgevoeligheid, althans in één van de gevallen, het bijdragende mechanisme zijn geweest. Verantwoordelijkheid van additieven in de glucosaminepreparaten die voor onze patiënten werden gebruikt lijkt onwaarschijnlijk, omdat noch aspartaam, sorbitol, citroenzuur of polietilenglicol in verband zijn gebracht met leverschade.

Glucosamine is een precursor van glycosaminoglycaan, waarvan wordt aangenomen dat het een rol speelt bij de groei van kraakbeen en het herstel ervan. Chondroïtine maakt deel uit van een groot proteoglycaanmolecuul dat het kraakbeen soepel maakt en enzymen zou remmen die het kraakbeen afbreken. Glucosamine wordt gebruikt bij de behandeling van osteoartritis, een ziekte die het gevolg is van de degeneratie van het articulaire hyaliene kraakbeen, wat leidt tot het verlies van kraakbeen. Osteoartritis komt zeer veel voor in de algemene bevolking, vooral bij ouderen. Het veroorzaakt een aanzienlijke morbiditeit als gevolg van pijn en functionele invaliditeit van gewrichten, en ook hogere kosten voor gezondheidszorg. De reden voor het gebruik van glucosamine of chondroïtinesulfaat bij deze patiënten ligt in de overtuiging dat artrose wordt geassocieerd met een tekort aan belangrijke natuurlijke stoffen en dat deze producten een substraat leveren voor de synthese van de kraakbeenmatrix. Bovendien bieden zij bescherming tegen enzymen die het kraakbeen afbreken. Sommige gerandomiseerde placebogecontroleerde proeven met glucosamine toonden een vermindering van de symptomen van artrose aan in de groep die glucosamine kreeg in vergelijking met de controlegroep, maar dit werd in andere niet gevonden. In deze onderzoeken werden geen bijwerkingen met betrekking tot de lever waargenomen. In de Cochrane-review van 2005 werd gemeld dat in oudere studies en studies van mindere kwaliteit het effect van placebo groter was, terwijl in studies van betere kwaliteit de pijnverlichting vergelijkbaar was bij patiënten die glucosamine of placebo kregen. In Europa vereisen de verschillende samenstellingen die glucosamine of chondroïtine alleen of in combinatie bevatten een medisch voorschrift, maar in Noord-Amerika kunnen ze zonder voorschrift als supplement worden gekocht, waardoor een extra risico op mogelijke bijwerkingen ontstaat omdat de geneesmiddelen zonder medisch oordeel worden ingenomen of slecht gezuiverd zijn.

Milde vormen van hepatotoxiciteit kunnen ongediagnosticeerd blijven omdat er geen klinische expressie is en er geen laboratoriumanalyses worden uitgevoerd bij patiënten die klagen over gewrichtspijn voor en tijdens de behandeling met glucosamine of chondroïtinesulfaat. Onze waarnemingen suggereren dat deze producten verdacht moeten worden als mogelijke oorzaak voor de analytische veranderingen bij patiënten die met deze geneesmiddelen worden behandeld en die een verandering in de transaminasewaarden vertonen. In deze gevallen lijkt staken van de behandeling gerechtvaardigd, gezien de geringe of twijfelachtige therapeutische werkzaamheid en de mogelijkheid van het ontstaan van ernstiger leverschade bij voortgezet gebruik.