PMC

DISCUSSION

In deze studie vertoonden de serum LEV spiegels (nontrough) een verwaarloosbare negatieve correlatie met de dosis LEV gegeven per kilogram (kg) lichaamsgewicht. Mathew et al. (n = 69) verkregen een verwaarloosbare positieve correlatie (r = 0,29) terwijl May et al. (n = 297) een matig positieve correlatie (r = 0,67) verkregen tussen de dalserum LEV concentratie en de dosis per kg lichaamsgewicht. Hoewel er een lineair verband bestaat tussen de dosis en de dalserumspiegels van LEV over een dosisbereik van 500-5000 mg, hebben sommige studies echter gesuggereerd dat de serumspiegels van LEV kunnen worden beïnvloed door een aantal parameters zoals leeftijd, lichaamsgewicht, comedicatie, lever-, of nierinsufficiëntie. Bovendien, de LEV concentraties afhankelijk van het tijdsinterval van de laatste dosis genomen, en als gevolg van korte halfwaardetijd (6-8 h), grote schommelingen worden verwacht gedurende de dag; als gevolg daarvan, niet-dalspiegels van LEV kon niet goed worden gecorreleerd met de dosis.

Serumspiegels van LEV toonde verwaarloosbare positieve correlatie met de leeftijd van de patiënten zoals ook gezien door Mathew et al. (r = 0.19) in hun studie. Oudere patiënten vertoonden hogere serum LEV-spiegels in vergelijking met jongere patiënten. Dit is in overeenstemming met een studie uitgevoerd door May et al. volgens welke oudere patiënten een lagere LEV dosis per lichaamsgewicht nodig hebben dan jonge volwassenen om vergelijkbare LEV niveaus te bereiken. Geconcludeerd werd dat de klaring (CL) bij oudere volwassenen lager is dan bij jongere volwassenen en dat daarom een gemiddeld 40% lagere dosis LEV nodig is om dezelfde serumspiegel te bereiken. De leeftijd beïnvloedt de schijnbare klaring van LEV in de grootste mate zoals blijkt uit een vermindering met 40% bij de ouderen in vergelijking met de volwassenen. Dit verschil in de serumconcentratie van LEV kan toe te schrijven zijn aan het verschil in de klaringssnelheid van de drug uit de nieren met age.

Three studies gedaan over de correlatie van serum LEV niveaus met geslacht kwamen met een conclusie dat geslacht geen significant effect op de serum niveaus, en/of klaring van LEV had maar een andere studie vond dat de vrouwen 12% hogere blootstelling aan LEV hadden dan de mannen. In de huidige studie, konden slechts twee patiënten (een mannelijke en een vrouwelijke) worden vergeleken als bloedmonsters voor hen werden verzameld op hetzelfde tijdsverschil (3,5 h), waar de vrouwelijke patiënt toonde een hogere concentratie van LEV in vergelijking met de mannelijke patiënt. Dit zou te wijten kunnen zijn aan de verschillen in lichaamsgewicht tussen de twee geslachten (mannen zijn zwaarder), maar wegens het beperkte aantal vergelijkbare proefpersonen konden geen significante conclusies worden getrokken wat betreft het effect van het geslacht op het serum LEV-gehalte. Radtke in zijn studie (n = 391) toonde aan dat eventuele verschillen in de farmacokinetische parameters (indien aanwezig) waarschijnlijk verband houden met de verschillen in lichaamsgewicht van beide geslachten en geen verschillen vertonen wanneer genormaliseerd voor lichaamsgewicht.

Volgens Pigeolet et al. (n = 524) heeft het lichaamsgewicht een statistisch significant effect op de schijnbare plasmaklaring van LEV en zijn verdelingsvolume. Een vermindering van het lichaamsgewicht van 70 kg tot 40 kg verhoogde de blootstelling aan LEV met 16%. Ook in deze studie bleken de serumspiegels hoger te zijn bij patiënten van ≤60 kg in vergelijking met patiënten van >60 kg, en de correlatie tussen serum LEV-spiegels en lichaamsgewicht was verwaarloosbaar negatief in vergelijking met die gezien door Mathew et al. (r = 0.12)

In een studie (n = 24) werd vastgesteld dat alle farmacokinetische parameters van zowel orale als vloeibare formuleringen van LEV bioequivalent waren en dat daarom geen aanpassing van de dosering nodig is als een patiënt van de ene formulering op de andere wordt overgeschakeld. In deze studie gebruikten alle patiënten, behalve twee, orale tabletten. De enige patiënt op siroop was bejaard (73 jaar) en toonde een hogere concentratie van LEV, wat te wijten zou kunnen zijn aan de leeftijd. Aan de andere kant had een andere patiënt (65 jaar) die een intraveneuze injectie kreeg een hoge concentratie, wat ook te wijten kan zijn aan de leeftijd of een hogere dosis. Daarom kon geen duidelijke conclusie worden getrokken van het effect van formuleringen op de serumconcentratie van LEV.

Alle patiënten toonden therapietrouw omdat zij detecteerbare niveaus van LEV in hun serum hadden, maar zij kunnen al dan niet strikt aan het doseringsschema gehouden zijn aangezien deze niveaus werden gemeten op verschillende tijdstippen tussen de druginname en de bloedstaalinzameling en sterk variëren met een bereik van 0.4-102.2 µg/ml. De waarden aan de lagere kant van dit bereik liggen ver onder het vastgestelde lagere dalingsbereik van LEV (vóór de geplande volgende dosis) in de westerse studies (12 µg/ml) terwijl de patiënten nog steeds verbetering vertoonden in hun aanvalsfrequentie.

Er was geen waargenomen verband van de klinische respons gezien bij onze patiënten met de serumconcentratie van LEV. Dit was vergelijkbaar met wat werd gezien in de studie uitgevoerd door Sheinberg et al., (n = 50) waar 95% van de patiënten had meer dan 50% vermindering van de frequentie van de aanvallen; slechts een patiënt had toegenomen frequentie van de aanvallen, en twee hadden geen verandering in frequentie van de aanvallen na de start van LEV.

Coadministration van enzym inducer AEDs verminderd de serumconcentratie van LEV in vergelijking met de co-toediening van neutrale AEDs terwijl co-toediening van VA verhoogde de LEV concentratie. De daling van de serumniveaus van LEV komt toe te schrijven aan de verhoging van zijn klaring (CL/F) door gelijktijdig gebruik van enzyme inducer AEDs die een induceerbaar effect op de enzymen (plasmaesterases, hydrolases) hebben betrokken bij het metabolisme LEV. Anderzijds is vetvermeerdering als gevolg van toegenomen voedselconsumptie een bekende bijwerking van VA. De stijging van de serumspiegels van LEV met VA is te wijten aan de verandering van de samenstelling van het lichaamswater, aangezien LEV in water oplost. Het distributievolume (V/F) van LEV wordt verminderd door VA.

Hirsch et al. (n = 629) toonden aan dat slaperigheid en psychiatrische/gedragseffecten de meest voorkomende bijwerkingen waren in verband met LEV-gebruik. Sheinberg et al. vonden dat er geen verband was tussen serumconcentraties van LEV en bijwerkingen. In deze studie vonden we ook dat de meest voorkomende bijwerkingen slaperigheid en agressiviteit waren en dat ze niet gecorreleerd konden worden met de serumconcentraties van LEV.

Geen enkele patiënt vertoonde tekenen van enige toxiciteit zoals psychose of suïcidale neigingen. Er is in de literatuur geen grenswaarde van serumspiegels van LEV waarboven toxiciteit optreedt. Slechts drie patiënten vertoonden serumspiegels van LEV boven de bovengrens van de therapeutische dalspiegel (46 µg/ml). Aangezien deze niveaus werden verkregen bij 3 h (87,1 µg/ml), 3,5 h (73,6 µg/ml), en 14 h (102,2 µg/ml) verschil van drug inname en bloedstaal collectie, kunnen zij zelfs anders geen toxische niveaus suggereren.