Een eeuw geleden vormde syfilis een grote bedreiging voor de volksgezondheid in Europa. Maar tegen de jaren 1920 was deze situatie drastisch verbeterd door de succesvolle introductie van de eerste antibacteriële geneesmiddelen om de ziekte te bestrijden. Deze therapieën waren het resultaat van het onderzoek van Paul Ehrlich (Supplementary information S1 (box)), die 100 jaar geleden ook de Nobelprijs kreeg (samen met Elie Metchnikoff) voor zijn werk op het gebied van immuniteit. Met het oog op dit eeuwfeest, en de huidige stagnatie in antibacteriële pijplijnen, lijkt het een goed moment om stil te staan bij de baanbrekende bijdragen van Ehrlich aan de geboorte van de chemotherapie (zie Ref. 1 voor verdere lectuur).
Ehrlich’s onderzoekscarrière begon met selectieve celkleuring met kleurstoffen, waardoor hij mestcellen en de verschillende typen granulocyten kon identificeren. Dergelijke studies brachten hem ertoe het concept te formuleren van moleculen die zich specifiek binden aan celreceptoren; als een sleutel die alleen het slot kan openen waarvoor hij is gemaakt. In Ehrlich’s geliefde Latijnse terminologie: Corpora non agunt nisi fixata (middelen werken alleen als ze gebonden zijn). Het sleutel-slot principe leidde tot de zijketen theorie van antilichaam vorming, die een hoeksteen werd van de nieuw opkomende discipline van de immunologie, zoals erkend door de Nobelprijs.
Toen besloot Ehrlich om kleine moleculen opnieuw te bekijken, nu met het doel om een magische kogel of therapia sterilisans magna (grote steriliserende therapie) te vinden om microbiële ziekteverwekkers te doden. Tijdens zijn werk met kleurstoffen had Ehrlich de effecten van methyleenblauw op malaria plasmodia getest, en dus ging hij eerst op zoek naar geneesmiddelen tegen parasieten. Samen met zijn postdoc, Shiga, koos hij Afrikaanse trypanosomen als doelwit en trypanrood als geneesmiddel, en al spoedig werd het principe in 1904 bewezen. Hij noteerde ook het eerste voorbeeld van het ontstaan van resistentie tegen chemotherapie.
Ehrlich richtte zijn aandacht vervolgens op atoxyl, een arseenverbinding die al was gebruikt voor de behandeling van slaapziekte in Afrika, die helaas blindheid als onverdraaglijke bijwerking had. Ehrlich herkende echter de mogelijkheden van chemische modificaties van atoxyl om de veiligheid ervan te verbeteren.
Schaudinn en Hoffmann hadden in 1905 het etiologisch agens van syfilis, nu bekend als Treponema pallidum, geïdentificeerd, en, belangrijk, Uhlenhuth en Salmon hadden eerder gerapporteerd dat atoxyl niet alleen werkzaam is tegen trypanosomen, maar ook tegen gevogelte spirocheten. Ehrlich begeleidde deskundige chemici van het Georg-Speyer-Haus Instituut in Frankfurt bij het synthetiseren van atoxylderivaten voor testen in een high-throughput systeem voor het screenen op zowel antimicrobiële als ongewenste bijwerkingen in het aangrenzende Instituut voor Experimentele Therapie, dat hij ook leidde (Supplementary information S2 (box)). Screening van derivaten tot en met het 606e preparaat werd gedaan bij muizen die geïnfecteerd waren met trypanosomen, en omdat deze screening een hoge activiteit aan het licht bracht, werd verbinding 606 getest tegen spirocheten van gevogelte. Het gaf een snelle genezing, en zo wendde Ehrlich zich tot zijn ultieme doel: T. pallidum.
Kort voor de ontdekking van verbinding 606 had Uhlenhuth T. pallidum aangepast om een konijnenmodel te verschaffen, waarin verbinding 606 zeer werkzaam bleek te zijn. De eerste klinische proef met 50 patiënten met syfilis in een gevorderd stadium, waarbij salvarsan (zoals Ehrlich verbinding 606 had genoemd) werd gebruikt, werd in 1909 uitgevoerd en eindigde met een indrukwekkend positief resultaat.
Naarmate salvarsan echter op grotere schaal werd gebruikt, werden bijwerkingen steeds vaker gemeld, en Ehrlich kreeg een periode van vernederende beschuldigingen te verduren. Niet afgeschrikt analyseerde hij de oorzaak van de bijwerkingen en ontdekte dat het geneesmiddel snel werd afgebroken tot toxische producten wanneer het werd opgelost in onzuiver water zonder basen of wanneer de therapeutische oplossing aan de lucht werd blootgesteld. Om deze tekortkomingen te verhelpen, leidde Ehrlich de chemische modificatie van salvarsan om een in water oplosbaar analoog te produceren dat geen basificatie nodig had, maar toch zijn hoge therapeutische activiteit behield. Nadat nog eens 300 derivaten waren gemaakt, bleek in 1912 verbinding 914 (neosalvarsan) veilig en werkzaam – de missie was volbracht.
Ehrlich had het geluk te kunnen beschikken over een instituut met topchemici en een instituut dat was uitgerust voor high-throughput dierproeven. Bovendien bestond er een nauwe relatie met de Hoechst Company, die onmiddellijk de octrooien van de geneesmiddelen in licentie gaf en ze in grote hoeveelheden voor klinisch gebruik produceerde. Zo kwam de vertaling van zijn onderzoek in een geneesmiddel snel tot stand. Dergelijke publiek-private partnerschappen zouden de ontwikkeling van anti-infectie geneesmiddelen vandaag de dag kunnen helpen versnellen, een dringende noodzaak als we het risico willen vermijden terug te vallen in de pre-antibiotische tijden van Ehrlich.