Patanase Neusspray

CLINISCHE FARMACOLOGIE

Werkingsmechanisme

Olopatadine is een histamine H1 -receptorantagonist. De antihistaminische werking van olopatadine is gedocumenteerd in geïsoleerde weefsels, diermodellen en bij de mens.

Farmacodynamiek

Cardiale effecten

In een placebogecontroleerde cardiovasculaire veiligheidsstudie kregen 32 gezonde vrijwilligers gedurende 14 dagen tweemaal daags 20 mg orale oplossing van olopatadine (8-voudig hogere dagelijkse dosis dan de aanbevolen dagelijkse nasale dosis). Themaan QTcF (QT gecorrigeerd door Fridericia’s correctiemethode voor hartslag)verandering ten opzichte van de basislijn was -2,7 msec en -3,8 msec voor respectievelijk olopatadine en placebo. In deze studie hadden 8 proefpersonen behandeld met olopatadine een QTcF verandering vanaf de uitgangswaarde van 30 – 60 msec, 1 proefpersoon had een QTcF verandering vanaf de uitgangswaarde groter dan 60 msec, en geen van de proefpersonen had QTcF waarden groter dan 500 msec.Acht proefpersonen behandeld met placebo hadden een QTcF verandering vanaf de uitgangswaarde van 30 – 60msec, geen van de proefpersonen had een QTcF verandering vanaf de uitgangswaarde groter dan 60 msec, en geen van de proefpersonen had QTcF waarden groter dan 500 msec. In een onderzoek van 12 maanden bij 429 patiënten met overblijvende allergische rhinitis die werden behandeld met PATANASE Neusspray, tweemaal daags 2 verstuivingen per neusgat, werd geen bewijs gevonden voor enig effect van olopatadinehydrochloride op QT-verlenging.

Farmacokinetiek

De farmacokinetische eigenschappen van olopatadine werden bestudeerd na toediening via de nasale, orale, intraveneuze, en topische oculaire routes. Olopatadine vertoonde een lineaire farmacokinetiek voor alle onderzochte routes over een groot dosisbereik.

Absorptie

Gezonde proefpersonen: Olopatadine werd geabsorbeerd met individuele piekplasmaconcentraties waargenomen tussen 30 minuten en 1 uur na tweemaal daagse intranasale toediening van PATANASE Neusspray. De gemiddelde (± SD) steady-state piekplasmaconcentratie (Cmax) van olopatadine was 16,0 ± 8,99ng/mL. De systemische blootstelling zoals geïndexeerd door het gebied onder de curve (AUC0-12) bedroeg gemiddeld 66,0 ± 26,8 ng-h/mL. De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid van intranasalolopatadine is 57%. De gemiddelde accumulatieratio na meervoudige intranasale toediening van PATANASE Neusspray was ongeveer 1,3.

Seizoensgebonden Allergische Rhinitis (SAR)-patiënten: De systeemblootstelling van olopatadine bij SAR-patiënten na tweemaal daagse intranasale toediening van PATANASE Neusspray was vergelijkbaar met die bij gezonde proefpersonen. Olopatadine werd geabsorbeerd met piekplasmaconcentraties waargenomen tussen 15 minuten en 2 uur. De gemiddelde steady-state Cmax was 23,3 ± 6,2ng/mL en de AUC0-12 was gemiddeld 78,0 ± 13,9 ng-h/mL.

Distributie

De eiwitbinding van olopatadine was matig met ongeveer 55% in humaan serum, en onafhankelijk van de geneesmiddelconcentratie over het bereik van 0,1 tot 1000 ng/mL. Olopatadine werd overwegend gebonden aan humaan albumine.

Metabolisme

Olopatadine wordt niet uitgebreid gemetaboliseerd. Op basis van plasmametabolietprofielen na orale toediening van olopatadine circuleren ten minste zes minder belangrijke metabolieten in menselijk plasma.Olopatadine neemt 77% van de totale plasma-radioactiviteitspiek voor zijn rekening en allemetabolieten bedroegen samen < 6%. Twee hiervan zijn geïdentificeerd als olopatadine N-oxide en N-desmethyl olopatadine. In in vitro studies met DNA-geëxpresseerde humane cytochroom P450 iso-enzymen (CYP) en flavine-bevattende mono-oxygenasen (FMO) werd de vorming van N-desmethylolopatadine (Ml) voornamelijk gekatalyseerd door CYP3A4, terwijl olopatadine N-oxide (M3) voornamelijk werd gekatalyseerd doorFMO1en FMO3. Olopatadine bij concentraties tot 33.900 ng/mL remde het in vitro metabolisme van specifieke substraten voor CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19,CYP2D6, CYP2E1 en CYP3A4 niet. Het potentieel voor olopatadine en zijn metabolieten om als inducer van CYP-enzymen te werken is niet geëvalueerd.

Eliminatie

De plasma-eliminatiehalfwaardetijd van olopatadine is 8 tot 12 uur. Ongeveer 70% van een orale dosis olopatadinehydrochloride werd teruggevonden in de urine en 17% in de feces. Van het geneesmiddelgerelateerde materiaal dat binnen de eerste 24 uur in de urine werd teruggevonden, was 86% onveranderd olopatadine, terwijl de rest bestond uit olopatadine N-oxide en N-desmethyl olopatadine.

Speciale bevolkingsgroep

Hepatische stoornis: Er is geen specifiek farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd naar het effect van leverfunctiestoornissen. Aangezien het metabolisme vanolopatadine een minder belangrijke eliminatieroute is, is geen aanpassing van het doseringsschema van PATANASE neusspray gerechtvaardigd bij patiënten met een leverfunctiestoornis.

Renale stoornis: De gemiddelde Cmax-waarden voorolopatadine na eenmalige intranasale doses waren niet duidelijk verschillend tussen gezonde proefpersonen (18,1 ng/mL) en patiënten met lichte, matige en ernstige nierinsufficiëntie (bereik 15,5 tot 21,6 ng/mL). De gemiddelde plasma AUC0-12 was tweemaal zo hoog bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 mL/min/1,73 m²). Bij deze patiënten zijn de steady-state plasma-piekconcentraties vanolopatadine ongeveer 10-maal lager dan die welke werden waargenomen na hogere orale doses van 20 mg, tweemaal daags, die goed werden verdragen. Deze bevindingen wijzen erop dat geen aanpassing van het doseringsschema van PATANASE neusspray gerechtvaardigd is bij patiënten met nierinsufficiëntie.

Geslacht: De gemiddelde systemische blootstelling (Cmax en AUC0-12)bij vrouwelijke SAR-patiënten na meervoudige toediening van olopatadine was respectievelijk 40%en 27% hoger dan de waarden die werden waargenomen bij mannelijke SAR-patiënten.

Ras: De effecten van ras op de olopatadinefarmacokinetiek zijn niet voldoende onderzocht.

Leeftijd: Pediatrische patiënten van 6 tot 11 jaar:De systemische farmacokinetiek van olopatadine, olopatadine-N-oxide en ndesmethyl-ollopatadine bij patiënten van 6 tot 11 jaar werd gekarakteriseerd aan de hand van gegevens van 42 pediatrische patiënten die PATANASE neusspray kregen toegediend, één verstuiving per neusgat tweemaal daags gedurende ten minste 14 dagen. De gemiddelde Cmax (15,4 ± 7,3 ng/mL) van olopatadine was ongeveer 2-maal lager dan was vergelijkbaar met die waargenomen bij volwassenen (78,0 ± 13,9 ng-h/mL). De Cmax en AUC0-12 vanolopatadine N-oxide waren vergelijkbaar met die waargenomen bij volwassenen. De Cmax en de AUC0-12 van N-desmethyl-olopatadine zijn respectievelijk ongeveer 18% en 37% hoger dan die bij volwassenen.

Pediatrische patiënten van 2 tot 5 jaar oud: De systemische farmacokinetiek van olopatadine, olopatadine-N-oxide en N-desmethylolopatadine werd gekarakteriseerd met behulp van populatiefarmacokinetische methoden toegepast op schaarse gegevens (ongeveer 5 monsters per patiënt) verkregen van 66 pediatrische patiënten (2 tot minder dan 6 jaar oud) die gedurende ten minste 14 dagen tweemaal daags de helft van de aanbevolen dosis voor volwassenen (1 verstuiving per neusgat) van PATANASE neusspray kregen toegediend. De gemiddelde Cmax en AUC0-12 van olopatadine waren respectievelijk 13,4 ± 4,6ng/mL en 75,0± 26,4 ng*hr/mL. De gemiddelde Cmax en AUC0-12 vanolopatdine N-oxide en Ndesmethyl olopatadine waren vergelijkbaar met die van patiënten van 6 tot 11 jaar.

Drug Interaction Studies

Drug interacties met remmers van leverenzymen worden niet verwacht omdat olopatadine voornamelijk door renale excretie wordt geëlimineerd.Olopatadine remde niet het in vitro metabolisme van specifieke substraten voor CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 en CYP3A4. Op basis van deze gegevens worden geen geneesmiddelinteracties verwacht waarbij remming van P450 optreedt. Vanwege de bescheiden eiwitbinding van olopatadine (55%), worden geneesmiddelinteracties door displacement uit plasma-eiwitten ook niet verwacht.

Dierentoxicologie

Reproductietoxicologisch onderzoek

Olopatadine was niet teratogeen bij konijnen en ratten bij oraldoses tot respectievelijk 400 of 600 mg/kg/dag (ongeveer 1.400 en 1.000 maal de MRHD voor volwassenen op mg/m²-basis, respectievelijk). Een afname van het aantal levende foetussen werd echter waargenomen bij konijnen bij orale doses van 25 mg/kgolopatadine (ongeveer 88 maal de MRHD voor volwassenen op amg/m²-basis) en hoger, en bij ratten bij orale doses van 60 mg/kg (ongeveer 100 maal de MRHD voor volwassenen op mg/m²-basis) en hoger. Bij ratten verminderden de levensvatbaarheid en het lichaamsgewicht van de jongen op dag 4 na de geboorte bij orale doses van 60 mg/kg (ongeveer 100 maal de MRHD voor volwassenen op mg/m²-basis) en hoger, maar er werd geen effect op de levensvatbaarheid waargenomen bij een dosis van 20 mg/kg (ongeveer 35 maal de MRHD voor volwassenen op mg/m²-basis).

Klinische studies

Patiënten van 12 jaar en ouder

De werkzaamheid en veiligheid van PATANASE neusspray werden beoordeeld in drie gerandomiseerde, dubbelblinde, parallelle groep, multicenter, placebo (voertuig neusspray)-gecontroleerde klinische studies met een duur van 2 weken bij volwassen en adolescente patiënten van 12 jaar en ouder met symptomen van seizoensgebonden allergische rhinitis. De drie klinische studies werden uitgevoerd in de Verenigde Staten en omvatten 1.598 patiënten (556 mannen en 1.042 vrouwen) van 12 jaar en ouder. In deze drie onderzoeken werden 587 patiënten behandeld met PATANASE neusspray 0,6%, 418 patiënten werden behandeld met PATANASE neusspray 0,4% en 593 patiënten werden behandeld met een oplosmiddel voor neusspray. De beoordeling van de werkzaamheid was gebaseerd op de registratie door de patiënt van 4 afzonderlijke neussymptomen (verstopte neus, rinorroe, jeukende neus en niezen) op een categorische schaal van 0 tot 3 (0 = afwezig, 1 = licht, 2 = matig, 3 = ernstig) als reflectieve of onmiddellijke scores. Bij de reflectieve score moesten de patiënten de ernst van de symptomen in de voorgaande 12 uur registreren; bij de momentane score moesten de patiënten de ernst van de symptomen op het moment van registratie registreren. Het primaire eindpunt van de werkzaamheid was het verschil met placebo in de procentuele verandering ten opzichte van de uitgangswaarde van de gemiddelde ochtend- en avondscore van de totale neussymptomen (rTNSS) gedurende de behandelingsperiode van 2 weken. In alle drie de onderzoeken vertoonden patiënten die werden behandeld met PATANASE neusspray, twee verstuivingen per neusgat, tweemaal daags, een statistisch significant grotere afname van de rTNSS in vergelijking met de vehiclenasale spray. De resultaten voor de rTNSS van twee representatieve proeven zijn weergegeven in tabel 3.

Tabel 3: Gemiddelde reflectieve totale neussymptoomscore (rTNSS) bij volwassen en adolescente patiënten met seizoensgebonden allergische rhinitis

Schatting

	Behandeling	N	Basislijn	Verandering ten opzichte van basislijn	Verschil ten opzichte van Placebo
					95% CI	p-waarde
Studie 1	PATANASE Neusspray 0.6%	183	8.71	-3.63	-0.96	(-1.42, -0.51)	< 0.0001
	PATANASE Neusspray 0.4%	188	8.9	-3.38	-0.71	(-1.17, -0.26)	0.0023
	Verwijderende neusspray	191	8.75	-2.67
Studie 2	PATANASE Neusspray 0.6%	220	9.17	-2.9	-0.98	(-1.37, -0.59)	< 0.0001
	PATANASE Neusspray 0.4%	228	9.26	-2.63	-0.72	(-1.11, -0.33)	0.0003
	Vehicle Neusspray	223	9.07	-1.92

Jeukende en tranende ogen werden als secundaire eindpunten geëvalueerd, maar roodheid van de ogen werd niet geëvalueerd. In twee studies vertoonden de met PATANASE neusspray behandelde patiënten significant grotere dalingen in de reflectieve symptoomscores voor jeukende ogen en tranende ogen, vergeleken met de voertuigneusspray.

In de 2-weekse onderzoeken naar seizoensallergie werd het begin van de werking ook beoordeeld door onmiddellijke TNSS-beoordelingen tweemaal daags na de eerste dosis van de studiemedicatie. In deze onderzoeken werd de aanvang van de werking gezien na 1 dag dosering. Het begin van de werking werd beoordeeld in drie omgevingsblootstellingsonderzoeken met enkelvoudige doses PATANASE neusspray. In deze onderzoeken werden patiënten met seizoensgebonden allergische rhinitis blootgesteld aan hoge niveaus pollen in de omgevingsblootstellingsunit en vervolgens behandeld met ofwel PATANASE neusspray ofwel een niet-verstoven neusspray, twee sprays in elk neusgat, waarna zij hun allergiesymptomen elk uur zelf rapporteerden in de vorm van momentane scores gedurende de daaropvolgende 12 uur. PATANASE Neusspray 0,6% bleek een begin van werking te hebben van 30 minuten na dosering in de omgevingsblootstellingseenheid.

Pediatrische patiënten van 6 tot 11 jaar

Er waren 3 klinische onderzoeken van 2 weken met olopatadine neusspray bij patiënten van 6 tot 11 jaar met seizoensgebonden allergische rhinitis. De doeltreffendheid van Patanase neusspray werd geëvalueerd in 2 van de 3 studies. Een van de 2 studies die de werkzaamheid aantoonde was een willekeurig, dubbelblind, parallelgroep, multicenter, placebo (voertuig neusspray)-gecontroleerde klinische studie met een duur van 2 weken waaraan 1.188 kinderen van 6 tot < 12 jaar met seizoensgebonden allergische rhinitis deelnamen. De beoordeling van de werkzaamheid was gebaseerd op de registratie door de patiënt/verzorger van 4 individuele neussymptomen (verstopte neus, rinorroe, jeukende neus en niezen) op een categorische schaal van 0 tot 3 (0 = afwezig, 1 = licht, 2 = matig, 3 = ernstig) als reflectieve of onmiddellijke scores. De reflectieve score registreerde de ernst van de symptomen gedurende de afgelopen 12 uur; de momentane score registreerde de ernst van de symptomen op het moment van opname. Het primaire werkzaamheidseindpunt was het verschil ten opzichte van placebo in de procentuele verandering ten opzichte van de uitgangswaarde van het gemiddelde van de door de patiënt/verzorger gerapporteerde reflectieve totale neussymptoomscore (rTNSS) ’s morgens en ’s avonds gedurende de behandelperiode van 2 weken. Bij patiënten die werden behandeld metPATANASE neusspray, tweemaal daags 1 of 2 verstuivingen per neusgat, was de afname van rTNSS statistisch significant groter dan bij patiënten die werden behandeld met een neusspray in het voertuig.De resultaten voor rTNSS zijn weergegeven in tabel 4.

Tabel 4: Gemiddelde reflectieve totale neussymptoomscore (rTNSS) bij pediatrische patiënten van 6 tot 11 jaar met seizoensgebonden neussymptomen.11 jaar met seizoensgebonden allergische rhinitis

Behandeling	N	Baseline	Change from Baseline	Difference from Placebo
				Estimate	95% CI	p-waarde
PATANASE Neusspray 0.6%, 1 verstuiving per neusgat tweemaal daags	294	8,99	-2,24	-0,55	(-0,90, -0,19)	0.0015
Vehicle Nasal Spray, 1 spray per neusgat tweemaal daags	294	9.09	-1.7

Jeukende en tranende ogen werden in dezelfde studie als secundaire eindpunten beoordeeld, maar roodheid van de ogen werd niet geëvalueerd. Patiënten die werden behandeld met PATANASE neusspray vertoonden een significant grotere afname van de reflectieve symptoomscores voor jeukende ogen en tranende ogen, vergeleken met de neusspray in het voertuig.