p21: One protein to rule cell fate

When cancer is being treated with chemotherapy, surviving cells can acquire a proliferative or senescent phenotype. De cycline-afhankelijke kinase inhibitor p21 wordt gewoonlijk beschouwd als een belangrijke promotor van het laatste.

Hsu en collega’s toonden elegant in vitro aan dat de initiële expressie van p21 na blootstelling aan chemotherapie het downstream cel lot controleert na DNA schade geïnduceerd door 1-daagse behandeling met doxorubicine. Zij gebruikten een CRISPR-gebaseerde p21 fluorescentie tagging techniek, een celcyclus fase detector, verschillende probes (voor DNA-schade en celproliferatie), en beeldvormende analyses om p21 dynamiek en fenotype te volgen in de tijd op single-cel niveau. Door de expressie van p21 te moduleren, identificeerden de auteurs een causale rol voor vroege p21 expressie tijdens de drug puls in het bepalen van individuele cel-fate beslissingen om proliferatie of senescentie te ondergaan tegen dag 5. Onverwacht was dat de meeste cellen die veel DNA-schade opliepen in de S- en G2-fasen een lage p21-expressie hadden in de vroege stadia, maar dat deze in de loop van de tijd toenam, resulterend in senescentie. Daarentegen veroorzaakte matige cellulaire DNA schade, waargenomen in de G1 fase, een onstabiele tussenliggende p21 toestand waarin cellen konden evolueren naar p21low en een proliferatief fenotype aannemen of evolueren naar p21high en senescent worden. De auteurs ontdekten dat een p21high toestand tijdens G1 vooral veroorzaakt werd door de activatie van ataxia-telangiectasia mutated protein (ATM) signalisatie, terwijl een p21low toestand in S/G2 hoofdzakelijk te wijten was aan de repressie van p21 door checkpoint kinase 1 (CHK1) signalisatie en proteasomale degradatie. p53 is een directe transcriptionele activator van p21, en Myc onderdrukt deze activatie, maar de auteurs toonden met siRNA strategieën aan dat deze proteïnen de waargenomen p21 dynamiek niet rechtstreeks kunnen verklaren. Tenslotte beschreven Hsu en collega’s verschillende farmacologische strategieën om de blijvende proliferatieve en senescente subpopulaties na chemotherapie te verminderen, door respectievelijk ATM/CHK1 en anti-apoptotische eiwitten te remmen.

Deze studie suggereert dat het richten van het G1/S-checkpoint kan helpen de proliferatie te voorkomen van kankercellen die chemotherapie overleven. Verschillende onbeantwoorde vragen blijven, zoals de rol van p21 fosforylering in de beslissingen over het lot van de cel, de effecten van de huidige p53 gerichte strategieën op het lange termijn proliferatiepotentieel van kankercellen, of de rol van andere eiwitten die de celcyclus en senescentie reguleren. Niettemin zou deze studie de behandeling van kanker kunnen verbeteren door combinaties van geneesmiddelen te helpen identificeren die tumorterugval als gevolg van de terugkeer van cellen naar een proliferatieve toestand voorkomen.