Figuur 1: De reactie van een primair amine, een secundair amine en een tertiair amine met zoutzuur waarbij een primair aminezout, een secundair aminezout en een tertiair aminezout worden gevormd.
Noteer de ongewone structuur van aminezouten in figuur 1. Het eenzame elektronenpaar op het amine reageert met het proton van het zuur, waarbij een nieuwe N-H binding wordt gevormd. Zo wordt de primaire NH2-groep van het amine geprotoneerd om een NH3+-eenheid te vormen, een secundaire N-H-groep van het amine wordt geprotoneerd om een NH2+-functiegroep te vormen, en een tertiair amine wordt geprotoneerd om een NH+-eenheid te vormen. Als gevolg hiervan is de functionele groep van het aminezout zeer polair, met een positieve lading op de stikstof die wordt gecompenseerd door de negatieve lading van het anion van het zuur. In het geval van zoutzuur is dit het chloride-ion, Cl-.
Bedenk dat in een klassieke zuur-base reactie een van de producten een zout wordt genoemd (5). Bijvoorbeeld, de reactie van HCl en NaOH geeft letterlijk zout (NaCl) en water. De reacties in figuur 1 zijn zuur-base reacties, vandaar de aanduiding van een van de producten als aminezout. Hoewel vele sterke zuren kunnen worden gebruikt om aminezouten te vormen, wordt in mijn waarneming zoutzuur het vaakst gebruikt. In dit geval is het aminezout een hydrochloridezout, en wordt de naam hydrochloride toegevoegd aan de naam van de verbinding. Bijvoorbeeld, de reactie van methylamine met zoutzuur vormt methylaminehydrochloride.
Omdat we volledige positieve en negatieve ladingen hebben in de functionele groep van het aminezout, hebben we een ionische binding in plaats van de covalente binding die in aminen voorkomt. Uiteindelijk hebben we twee grote ladingen gescheiden door een afstand, wat betekent dat aminezouten grote dipoolmomenten hebben. Bedenk dat de intensiteit van een IR-piek onder andere wordt bepaald door dµ/dx, de verandering van het dipoolmoment ten opzichte van de afstand tijdens een trilling (6). Aangezien aminezouten grote dipoolmomenten hebben, hebben hun trillingen grote waarden van dµ/dx, en dus hebben hun spectra intense pieken, zoals we hieronder zullen zien.
Aminezouten zijn zeer belangrijk in de medicinale chemie, en een groot aantal legale (en illegale) drugs bevatten de aminezout functionele groep. De reden hiervoor is de oplosbaarheid in water; een in water oplosbaar molecuul wordt gemakkelijker door het menselijk lichaam opgenomen, en is beter biologisch beschikbaar dan een in water onoplosbaar molecuul. Veel geneesmiddelen zijn grote organische moleculen, die meestal apolair en onoplosbaar in water zijn. Bovendien bevatten veel geneesmiddelen aminegroepen. Door eenvoudigweg de amine functionele groep van het drugmolecuul te laten reageren met een sterk zuur zoals HCl, wordt het aminezout gevormd, en wordt de verbinding oplosbaar in water, en dus beter biobeschikbaar.
Het kunnen onderscheiden van amines en aminezouten heeft zelfs juridische implicaties. Cocaïne komt voor in twee vormen, het hydrochloride aminezout en het amine of “vrije base” met de straatnaam crackcocaïne (7). In de Verenigde Staten staat op het bezit van deze twee illegale stoffen een verschillende straf, omdat de crack-versie als gevaarlijker wordt beschouwd. Een van de belangrijkste toepassingen van Fourier transform infrarood spectroscopie (FT-IR) in forensische laboratoria is het onderscheiden van cocaïnehydrochloride en cocaïne. Gelukkig is dit gemakkelijk, zoals te zien is in figuur 2, die een overlay toont van de IR-spectra van cocaïnebase en cocaïne HCl.
Figuur 2: Een overlay van de infrarode absorptiespectra van cocaïne en cocaïne HCl.
De IR-spectra van Aminezouten
Overzicht
Naast intense pieken zouden we verwachten dat aminezouten ook brede pieken hebben. Bedenk dat in IR-spectra de piekbreedte wordt bepaald door de sterkte van de intermoleculaire binding (6). Niet-polaire functionele groepen, zoals benzeenringen, hebben smalle pieken, terwijl moleculen met sterke intermoleculaire bindingen, zoals water, dat waterstofgebonden is, brede pieken hebben (6). Aminezouten zijn zeer polair; hun moleculen interageren sterk en produceren zeer brede pieken. Dit is te zien in het spectrum van cyclohexylaminehydrochloride in figuur 3.
Figuur 3: Het infrarode absorptiespectrum van cyclohexylaminehydrochloride.
De lange en brede piek met het label A gecentreerd rond 3000 cm-1 (ga er verder van uit dat alle vermelde piekposities in cm-1-eenheden zijn, ook als dat niet specifiek is aangegeven) is een absorptieomhulling die wordt veroorzaakt door de strekvibraties van de NH3+-groep. Alle aminezout spectra vertonen een brede omhullende, zoals die in figuur 3, die we in het algemeen de “NH+ strekkingsomhullende” zullen noemen. Deze eigenschap is breed genoeg, intens genoeg, en verschijnt op een ongebruikelijke positie die op zichzelf indicatief kan zijn voor de aanwezigheid van een aminezout in een monster. De positie van deze omhullende varieert met het type aminezout, zoals hieronder wordt besproken.
Op de rechterkant van deze omhullende zijn een aantal pieken gesuperponeerd die het gevolg zijn van boventoon- en combinatiebanden. Bedenk dat boventoon- en combinatiekenmerken gewoonlijk zwak zijn (8). In het geval van aminezouten betekenen hun hoge polariteit echter dat de dµ/dx waarden voor deze boventoon- en combinatietrillingen groot genoeg zijn om deze pieken gemakkelijk in de spectra van aminezouten te laten verschijnen.
Een noot over de spectra van anionen in aminezouten: Voor hydrochloridezouten, waar het anion het chloride- of Cl-ion is, vallen de pieken van trillingen waarbij dit ion betrokken is, vanwege zijn massa, in het algemeen onder 400, waar de meeste FT-IR-spectra afsnijden. Aminezouten van zuren met polyatomische anionen, zoals zwavelzuur, vertonen echter wel anionpieken in het midden-IR-gebied. Dit wordt geïllustreerd door het spectrum van d-amfetaminesulfaat, dat wordt gemaakt door amfetamine te laten reageren met zwavelzuur, en waarvan het spectrum te zien is in figuur 4.
Figuur 4: Het infrarode absorptiespectrum van d-amfetaminesulfaat.
De brede omhullende met het centrum rond 1050 is te wijten aan het uitrekken van de bindingen in de SO4-2 eenheid. De nog bredere omhullende die zich uitstrekt van 3500 tot 2000 is de NH+ strekomhullende.
Primaire aminezout spectra
Een primair aminezout bevat de NH3+ eenheid, met de resulterende brede intense NH+ strekomhullende die te zien is in figuur 3. Voor primaire aminezouten valt deze omhullende meestal tussen 3200 en 2800. We weten al dat de C-H strekkingen van alkanen ook in dit gebied vallen (9). Zoals gebruikelijk is bij IR spectroscopie (10), als een brede piek en een smalle piek in hetzelfde golfgetalgebied vallen, kan de smalle piek bovenop of als een schouder op de bredere piek worden gezien. Dit is de reden waarom de CH2-rekwisieten van de cyclohexylgroep bovenop de NH+-rekwisieten liggen. Zoals reeds vermeld, is er een reeks boventoon- en combinatiebanden aan de rechterkant van de NH3+ strekkingsomhullende. Deze kenmerken zijn gemeenschappelijk voor alle aminezout spectra, en vallen in het bereik van 2800 tot 2000. Bedenk dat carbonzuren een vergelijkbare reeks boventoon- en combinatiebanden in dit gebied hebben, ook veroorzaakt door de extreme polariteit van deze functionele groep (11).
Tabel I geeft een overzicht van de N-H strekkingsomhullende posities voor de drie verschillende soorten aminezouten. Merk op dat er enige overlap is, vooral tussen primaire en secundaire amines.
Dit betekent dat de positie van de NH+ strekkingsomhullende niet altijd duidelijk maakt of een aminezout primair, secundair, of tertiair is. Dus wat moeten we doen?
Gelukkig genoeg hebben aminezouten, net als veel andere functionele groepen, meerdere IR-kenmerken, en die komen hier te hulp. Naast NH+ strekvibraties, hebben aminezouten ook NH+ buigvibraties. De NH3+ groep van primaire aminezouten heeft twee pieken van de asymmetrische en symmetrische buigvibraties, aangeduid met B en C in figuur 2. In het algemeen valt de asymmetrische buiging tussen 1625 en 1560, en de symmetrische buiging tussen 1550 en 1500. Vreemd genoeg zijn deze pieken klein in schril contrast met de intense NH+ strekkingsomhullende. Dit is allemaal te wijten aan het verschil in dµ/dx tussen de strek- en buigtrillingen van de functionele groep van het aminezout.
Secundaire aminezout spectra
Secundaire aminezouten bevatten de NH2+ groep. Het IR-spectrum van een secundair aminezout, disopropylaminehydrochloride, is te zien in figuur 5.
Figuur 5: Het infrarode absorptiespectrum van een secundair aminezout, disopropylaminehydrochloride.
De NH+ strekomhullende is gelabeld met A. Merk op dat deze breed en sterk is, net als de omhullende die in de figuren 3 en 4 te zien is. Net als in figuur 3 vallen de C-H strekken hier ook bovenop de NH+ strekkende omhullende. Het heeft ook de verwachte aanvulling van boventoon- en combinatiebanden aan de kant met het lagere golfgetal. Voor secundaire aminezouten in het algemeen wordt deze omhullende gevonden van 3000 tot 2700. Merk op dat er enige overlapping is tussen de omhullende van primaire en secundaire aminen. In vergelijking met primaire aminezouten hebben secundaire aminezouten echter maar één NH+-buigband. Deze band ligt meestal tussen 1620 en 1560 en is in figuur 5 aangeduid met B. De positie en het aantal NH+ buigbanden bepaalt dus of een monster een primair of secundair aminezout bevat.
Tertiaire aminezout spectra
Tertiaire aminezouten bevatten de NH+ groep, zoals te zien is in figuur 1. Het IR-spectrum van een tertiair aminezout, 2,2′,2”-trichloorethylaminehydrochloride, is te zien in figuur 6.
Figuur 6: Het infrarode absorptiespectrum van een tertiair aminezout, 2,2′,2”-trichloorethylaminehydrochloride.
De NH+ strekkingsomhullende in figuur 6 is gelabeld als A. Merk op dat deze lager in golfgetal is dan voor primaire en secundaire aminezouten, en dat de C-H strekkingsomhullende als schouders links van de omhullendepiek valt. Aangezien de NH+ strekkingsomhullende voor tertiaire aminen vierkant in het boventoon-combinatiegebied van 2800 tot 2000 valt, verschijnen deze pieken bovenop en als schouders rechts van de NH+ strekkingsomhullende. In het algemeen valt deze omhullende voor tertiaire aminezouten tussen 2700 en 2300. De grootte, breedte en positie van deze piek is vrijwel uniek in de IR-spectroscopie – in de tientallen jaren dat ik er ervaring mee heb, heb ik nog nooit een piek als deze gezien (10). Deze piek op zich is dus een sterke aanwijzing dat er een tertiair aminezout in een monster zit. Tertiaire aminezouten hebben geen NH+ buigpieken, dus het ontbreken van pieken van 1625 tot 1500 kan ook worden gebruikt om tertiaire aminezouten te onderscheiden van primaire en secundaire zouten.
We hebben eerder besproken dat tertiaire aminen geen sterke, unieke pieken hebben, en dus moeilijk te detecteren zijn met behulp van IR-spectroscopie (12). Dit in tegenstelling tot tertiaire aminezouten, waarvan de NH+ strekkende omhullende als een zere duim uitsteekt. Een manier om een tertiair amine in een monster te detecteren is dan 1 mL vloeibaar tertiair amine, of tertiair amine opgelost in een organisch oplosmiddel, te behandelen met 1 mL 50:50 HCl in ethanol. Als er een tertiair amine aanwezig is, zal het aminezout zich vormen en als vaste stof uit de oplossing neerslaan (12). Vang het neerslag op door filtratie, droog het en meet het IR-spectrum. Als u een grote, kolossale NH+ strekkingsomhulling ziet zoals in figuur 6, bevatte uw oorspronkelijke monster een tertiair amine.
De groepsgolfgetalpieken voor aminezouten staan in tabel I.
Conclusies
Aminezouten worden gemaakt door aminen met sterke zuren te laten reageren. Primaire aminezouten bevatten de NH3+ groep, secundaire aminezouten de NH2+ groep, en tertiaire aminezouten de NH+ groep. Aminezouten zijn belangrijk, omdat zij worden gebruikt om geneesmiddelen in water oplosbaar te maken, en daardoor beter biologisch beschikbaar.
Alle aminezouten bevatten een intense, brede NH+ strekomhullende die een tamelijk uniek infrarood kenmerk is. De positie van de omhullende overlapt voor primaire en secundaire aminezouten, maar is uniek voor tertiaire zouten. Primaire en secundaire aminezouten kunnen worden onderscheiden door het aantal en de positie van NH+ buigpieken.
(1) B.C. Smith, Spectroscopy34(7), 18-21, 44 (2019).
(2) B.C. Smith, Spectroscopy34(5), 22-26 (2019).
(3) B.C. Smith, Spectroscopy34(3), 22-25 (2019).
(4) B.C. Smith, Spectroscopy34(1), 10-15 (2019).
(5) A. Streitweiser and C. Heathcock, Introduction to Organic Chemistry (MacMillan, New York, New York, 1st ed, 1976).
(6) B.C. Smith, Spectroscopy30(1), 16-23 (2015).
(7) https://en.wikipedia.org/wiki/Cocaine
(8) B.C. Smith, Spectroscopy31(7), 30-34 (2016).
(9) B.C. Smith, Spectroscopy30(4), 18-23 (2015).
(10) B.C. Smith, Infrared Spectral Interpretation: A Systematic Approach (CRC Press, Boca Raton, Florida, 1999).
(11) B.C. Smith, Spectroscopy33(1), 14-20 (2018).
(12) B.C. Smith, Spectroscopy33(3), 16-20 (2018).
(13) B.C. Smith, Spectroscopy31(11), 28-34 (2016).
(14) B.C. Smith, Spectroscopy31(5), 36-39 (2016).
Brian C. Smith, PhD, is oprichter en CEO van Big Sur Scientific, een maker van draagbare mid-infrarood cannabisanalysers. Hij heeft meer dan 30 jaar ervaring als industrieel infrarood spectroscopist, heeft talrijke peer reviewed papers gepubliceerd en drie boeken over spectroscopie geschreven. Als trainer heeft hij duizenden mensen over de hele wereld geholpen hun infraroodanalyses te verbeteren. Naast zijn werk voor Spectroscopy schrijft Dr. Smith regelmatig een column voor het zusterblad Cannabis Science and Technology en zit hij in de redactieraad van dit blad. Hij behaalde zijn doctoraat in fysische scheikunde aan het Dartmouth College. Hij is te bereiken op: [email protected]