OMIM Entry – # 610883 – POTOCKI-LUPSKI SYNDROME; PTLS

TEXT

Een nummerteken (#) wordt bij deze entry gebruikt omdat het Potocki-Lupski syndroom (PTLS) een aaneengesloten genensyndroom is dat wordt veroorzaakt door duplicatie van chromosoom 17p11.2.

Zie ook Smith-Magenis syndroom (SMS; 182290), dat geassocieerd is met de wederzijdse deletie van chromosoom 17p11.2 en overlappende klinische kenmerken vertoont.

Potocki-Lupski syndroom is een ontwikkelingsstoornis die wordt gekenmerkt door hypotonie, falen om te gedijen, mentale retardatie, pervasieve ontwikkelingsstoornissen, en congenitale anomalieën. Alle gerapporteerde gevallen zijn sporadisch voorgekomen zonder vooringenomenheid in de ouderlijke oorsprong van de herschikkingen. De meeste duplicaties zijn 3,7 Mb groot en alleen identificeerbaar door array vergelijkende genomische hybridisatie (CGH) analyse. Ongeveer 60% van PTLS-patiënten hebben een microduplicatie van chromosoom 17p11.2, wederkerig met de veel voorkomende recurrente 3,7 Mb microdeletie in SMS (samenvatting door Shchelochkov et al., 2010).

Brown et al. (1996) beschreven 2 niet-verwante mannen met ontwikkelingsachterstand en milde dysmorfe gelaatstrekken geassocieerd met duplicatie van 17p11.2. De omvang van het verdubbelde gebied werd bepaald met behulp van single-copy DNA probes en werd bevestigd door fluorescentie in situ hybridisatie. Brown et al. (1996) stelden de vraag of dit een wederkerige deletie van het Smith-Magenis syndroom was.

Potocki et al. (2000) rapporteerden 7 niet-verwante patiënten geëvalueerd voor ontwikkelingsachterstand die de novo duplicaties van dezelfde regio hadden die in SMS was verwijderd. Klinische kenmerken waren milde mentale retardatie, gedragsafwijkingen zoals aandachtstekort, hyperactiviteit en autisme, korte gestalte en tandheelkundige afwijkingen zoals malocclusie en crowded teeth. Twee patiënten hadden dysmorfe gezichten met een driehoekig gezicht, een glad filtrum, een hoog gehemelte, frontale bossing, en hypoplasie van mandibula en maxillair. Een derde patiënt had een submucus gespleten gehemelte en bifide huig. In het algemeen was het fenotype echter minder ernstig dan bij het SMS deletie syndroom.

Potocki et al. (2007) voerden systematische multidisciplinaire klinische evaluaties uit bij een subset van 10 personen, waaronder 1 persoon die de kleinste duplicatie had die tot dan toe was geïdentificeerd. Naast ontwikkelingsachterstand, taalstoornissen en cognitieve stoornissen, waren de meest frequente klinische kenmerken van PTLS hypotonie, slechte voeding en falen om te gedijen in de kindertijd, mond-pharyngeale dysfagie, autistische kenmerken, obstructieve en centrale slaapapneu, structurele cardiovasculaire afwijkingen, electroencephalogram (EEG) afwijkingen, en hypermetropie. Kenmerken die bij meer dan 50% van de patiënten met de wederzijdse SMS deletie werden waargenomen, werden niet of slechts zelden waargenomen bij het duplicatie 17p11.2 syndroom, waaronder een klein gestalte, gehoorstoornissen, otolaryngologische afwijkingen, oogheelkundige afwijkingen zoals myopie en iris hamartomata, urogenitale en/of renale afwijkingen, klinisch significante scoliose, en hypercholesterolemie. Potocki et al. (2007) suggereerden dat de overgrote meerderheid van PTLS-patiënten kenmerken vertoonden van een autistische spectrumstoornis.

Greco et al. (2008) meldden 3 meisjes met PTLS en de novo duplicatie van chromosoom 17p11.2. Klinische kenmerken waren neonatale hypotonie, falen om te gedijen, en ernstige taalachterstand. Er waren verschillende dysmorfische kenmerken, waaronder driehoekig gezicht, microcefalie, trigonocefalie, hypertelorisme, en een plat philtrum. Gemeenschappelijke kenmerken waren een brede neusrug, epicanthal plooien, strabismus, grote mond, brede derde vingerkootjes op de handen, en een grotere kloof tussen de eerste en tweede tenen. Cognitieve testen toonden respectievelijk ernstige, matige en milde mentale retardatie. In tegenstelling tot de bevindingen van Potocki et al. (2007), had geen van de 3 meisjes kenmerken van autisme volgens verschillende specifieke diagnostische schalen.

Franciskovich et al. (2020) voerden een chart review uit van 37 personen, in de leeftijd van 4 tot 37 jaar, met PTLS, om de prevalentie en de etiologie van korte gestalte te beoordelen. Negen van de 37 personen hadden een korte gestalte, en groeihormoon (GH; 139240) deficiëntie werd gediagnosticeerd in 2 van hen op basis van laboratoriumonderzoek. Zes van de 8 patiënten met een korte gestalte die werden getest, bleken een vertraagde botleeftijd te hebben. Vijf van de 9 patiënten werden behandeld met GH therapie, inclusief de 2 met GH deficiëntie, en alle 5 hadden verbetering in lineaire groei. De patiënten die niet werden behandeld met GH bleven onder de 2 standaarddeviaties voor lengte. Eén van de patiënten met groeihormoondeficiëntie had een MRI van de hersenen, waarop een kleine hypofyse, ectopisch posterieur hypofyseweefsel en een afwezige hypofysesteel te zien waren. Deze patiënt had ook bijnierinsufficiëntie en hypoglykemie. Franciskovich et al. (2020) concludeerden dat groeihormoondeficiëntie een klinisch kenmerk is van PTLS dat zich kan presenteren met of zonder hypoglykemie en andere hypofyseafwijkingen, en zij adviseerden endocrinologische beoordeling te overwegen voor personen met PTLS die een klein gestalte hebben die niet anders kan worden toegeschreven aan slechte voeding, gastro-oesofageale reflux, of hypotonie.

Met behulp van pulsed field gel electroforese (PFGE) identificeerden Potocki et al. (2000) een uniek junction fragment, van dezelfde schijnbare grootte, bij elke door hen onderzochte patiënt met meerdere aangeboren afwijkingen en mentale retardatie. Verdere moleculaire analyses suggereerden dat de de novo 17p11.2 duplicatie bij voorkeur van vaderlijke oorsprong was, ontstond door ongelijke crossing-over als gevolg van homologe recombinatie tussen flankerende repeterende genclusters, en waarschijnlijk het wederkerige recombinatieproduct van de SMS deletie vertegenwoordigt.

Potocki et al. (2007) rapporteerden de moleculaire assays van 35 personen met dup(17)(p11.2p11.2). Van deze personen hadden er 22 een ‘gewone’ duplicatie (ongeveer 3,7 Mb), en 13 hadden niet-terugkerende duplicaties variërend in grootte van 1,3 tot 15,2 Mb, zoals bepaald door meerdere onafhankelijke moleculaire tests.

Zhang et al. (2010) identificeerden een ongewone recurrente duplicatie van 5 Mb op chromosoom 17p11.2 in 2 (2,7%) van 74 patiënten met PTLS, van wie er 35 niet op moleculair niveau waren gekarakteriseerd. Deze duplicatie was de wederkerige van een ongewone 5-Mb deletie gevonden in SMS patiënten (Shaw et al., 2004). De gedupliceerde regio omvatte de gehele gemeenschappelijke 3.7-Mb duplicatie, en de PTLS patiënten vertoonden geen extra klinische kenmerken. Verdere analyse toonde aan dat de duplicaties dezelfde recombinatie hotspot deelden met de wederzijdse SMS-geassocieerde deletie, en voorkwamen in de nabijheid van een recent afgebakend allelic homologous recombination (AHR) hotspot-geassocieerd sequentie motief. Onder de overgebleven ongekarakteriseerde PTLS patiënten bestudeerd door Zhang et al. (2010), hadden 25 de gewone 3,7 Mb duplicatie, en 8 hadden niet-terugkerende duplicaties met continue toename in kopiegetal variërend in grootte van 0,41 tot 13,3 Mb. Vier (50%) van de 8 niet-terugkerende duplicaties hadden complexe 17p herschikkingen geassocieerd met replicatie-gebaseerde mechanismen. Samen met eerder gerapporteerde PTLS duplicaties die een totaal van 74 gevallen vertegenwoordigen, concludeerden Zhang et al. (2010) dat 50 (67,6%) gewone recurrente duplicaties hebben, 2 (2,7%) ongewone recurrente duplicaties hebben, en 22 (29,7%) niet-recurrente duplicaties hebben. Dus, ongeveer 70% van PTLS duplicaties zijn recurrent en komen voor door het NAHR mechanisme. Het kleinste overlappingsgebied werd teruggebracht tot 125 kb op chromosoom 17p11.2, dat het RAI1-gen (607642) omvatte, wat suggereert dat dit gen hoofdzakelijk verantwoordelijk is voor het fenotype.

Kaminsky et al. (2011) presenteerden de grootste case-controlestudie met kopienummervarianten tot dan toe, bestaande uit 15.749 gevallen met International Standards for Cytogenomic Arrays en 10.118 gepubliceerde controles, waarbij de nadruk lag op recurrente deleties en duplicaties waarbij 14 kopienummervariantregio’s betrokken waren. Vergeleken met controles, waren 14 deleties en 7 duplicaties significant oververtegenwoordigd in gevallen, wat een klinische diagnose als pathogeen opleverde. De 17p11.2 duplicatie werd geïdentificeerd in 15 gevallen en geen controles voor een p-waarde van 0,0008 en een frequentie van 1 op 1.050 gevallen.

Potocki et al. (2000) veronderstelden aanvankelijk dat patiënten met een 17p11.2 duplicatie niet onder de medische aandacht kwamen vanwege hun mildere fenotype. De bevindingen van Potocki et al. (2007) toonden echter aan dat deze patiënten een aanzienlijke medische ziekte kunnen hebben evenals neuro-gedragsafwijkingen die, met uitzondering van de ontwikkelingsachterstand, onopgemerkt kunnen blijven tot later in de zuigelingen- of kindertijd. Potocki et al. (2007) suggereerden dat de meeste patiënten waarschijnlijk een etiologische diagnose ontlopen vanwege de beperkingen van conventionele cytogenetische analyses.

Nonallelische homologe recombinatie tussen regiospecifieke low-copy repeats (LCR’s) (ook bekend als ‘segmental duplications’) is een belangrijke oorzaak van DNA-herschikkingen die met veel genomische aandoeningen in verband worden gebracht (Stankiewicz en Lupski, 2002). De proximale korte arm van chromosoom 17 is bijzonder rijk aan LCR’s en is een regionale locus voor 4 genomische aandoeningen: Charcot-Marie-Tooth type 1A (CMT1A; 118220); erfelijke neuropathie met gevoeligheid voor drukverlamming (HNPP; 162500); Smith-Magenis syndroom (182290); en het 17p11.2 duplicatie syndroom (Potocki et al., 2007).

Shaw et al. (2002) analyseerden de haplotypes van 14 families van patiënten met SMS en 6 families van patiënten met duplicatie van dezelfde regio met behulp van microsatelliet markers direct flankerend de SMS gemeenschappelijke deletie breakpoints. De gegevens toonden aan dat de deletie en de wederzijdse duplicatie van chromosoom 17p11.2 het resultaat zijn van ongelijke meiotische crossovers gemedieerd door niet-allelische homologe recombinatie (NAHR) die optreedt via zowel interchromosomale als intrachromosomale uitwisselingsgebeurtenissen tussen de proximale en distale SMS herhalingen. Er bleek geen ouderlijke oorsprong bias geassocieerd met gemeenschappelijke SMS deleties en de reciproke duplicaties te zijn.

Bi et al. (2003) rapporteerden een recombinatie hotspot geassocieerd met zowel de gemeenschappelijke SMS deletie als de wederkerige duplicatie, dup(17)(p11.2p11.2), wat de wederkerigheid van de crossover gebeurtenissen aantoont zoals was aangetoond voor HNPP en CMT1A.

Liu et al. (2011) stelden 2 patiëntencohorten samen met wederzijdse genomische afwijkingen, deletie-geassocieerd Smith-Magenis-syndroom en duplicatie-geassocieerd Potocki-Lupski syndroom. Door het volledige spectrum van herschikkingstypes van de 2 cohorten te beoordelen, vonden Liu et al. (2011) dat complexe herschikkingen (die met meer dan 1 breekpunt) meer voorkomen in kopieën-aantalwinsten (17,7%) dan in kopieën-aantalverliezen (2,3%), een observatie die een rol voor replicatieve mechanismen in de vorming van complexe herschikkingen ondersteunt. Interessant is dat Liu et al. (2011) voor niet-allelische homologe recombinatie-gemedieerde recurrente herschikkingen hebben aangetoond dat de crossover-frequentie positief geassocieerd is met de flankerende lage-kopie-repeatlengte (LCR) en omgekeerd beïnvloed wordt door de inter-LCR-afstand. Om dit te verklaren, stelden zij voor dat de kans op ectopische chromosoomsynapsis toeneemt met een grotere LCR-lengte, en dat ectopische synapsis een noodzakelijke voorloper is van ectopische crossing-over.

Het syndroom van Potocki-Lupski was het eerste voorspelde wederkerige microduplicatie-syndroom dat werd beschreven, als de wederkerige homologe recombinatie van de microdeletie del(17)(p11.2p11.2) van het Smith-Magenis-syndroom. Omdat de cytogenetische nomenclatuur omslachtig kan zijn bij het verwijzen naar getroffen personen, stelden Potocki et al. (2007) voor om het 17p11.2 microduplicatie syndroom aan te duiden met het eponiem “Potocki-Lupski syndroom” (PTLS).

Muizen met een heterozygote duplicatie, Dp(11)17, van de regio op muizenchromosoom 11 die syntenisch is met humaan chromosoom 17 hebben ondergewicht en vertonen gedragsafwijkingen zoals verminderde contextuele angstconditionering (Walz et al. (2003, 2004)). Walz et al. (2006) genereerden samengestelde heterozygote muizen met een Dp(11)17 allel en een null Rai1 (607642) allel, wat resulteerde in een normale disomische gen-dosering van Rai1. Normale Rai1 dosering redde veel van de fenotypes waargenomen in heterozygote Dp(11)17 muizen, inclusief normalisatie van het lichaamsgewicht en gedeeltelijke normalisatie van het gedrag. Het fenotype werd gered ondanks het veranderde trisomische kopie aantal van de andere 18 genen in de regio. Walz et al. (2006) concludeerden dat duplicatie van Rai1 verantwoordelijk is voor het verminderde lichaamsgewicht in Dp(11)17 muizen en dat Rai1 een dosage-gevoelig gen is dat betrokken is bij de controle van het lichaamsgewicht en complexe gedragsreacties.

Molina et al. (2008) vonden dat het PTLS muismodel, Dp(11)17/+, enkele van de fysieke en neurogedragsfenotypen recapituleerde die aanwezig zijn bij patiënten. Dp(11)17/+ mannelijke muizen vertoonden normaal kooigedrag, met uitzondering van een verminderd vocaliseren tijdens het hanteren en een verminderd nestgedrag in vergelijking met wildtype muizen. Dp(11)17/+ muizen vertoonden ook verhoogde angst, verhoogd dominant gedrag in specifieke tests, een subtiele stoornis in de voorkeur voor een sociaal doelwit tegenover een levenloos doelwit, en een verminderde reactie op sociale nieuwigheid. Deze gedragingen werden geïnterpreteerd als autistische kenmerken bij mensen. Dp(11)17/+ muizen hadden een lager lichaamsgewicht en een lager hersengewicht op de leeftijd van 3 maanden in vergelijking met de wildtype muizen, hoewel het percentage van het hersengewicht tot het totale gewicht hoger was in de transgene muizen. Genexpressie array analyse en PCR studies toonden overexpressie van verschillende genen, waaronder Rai1, in de hippocampus van transgene muizen. De gegevens toonden ook aan dat kandidaat-genen die het gedrag beïnvloeden niet alleen de meeste van de gedupliceerde genen omvatten, maar ook normaal-kopie genen die het gemanipuleerde interval flankeerden.