OMIM Entry – % 235000 – HEMIHYPERPLASIA, ISOLATED; IH

TEXT

Isolated hemihyperplasia is een afwijking van de celproliferatie die leidt tot asymmetrische overgroei van een of meer regio’s van het lichaam. De term “hemihyperplasie” heeft de term “hemihypertrofie” vervangen om de toename van het aantal cellen die bij deze patiënten wordt aangetroffen, nauwkeurig te beschrijven. De incidentie van geïsoleerde hemihyperplasie wordt geschat op 1 op 86.000. Idiopathische hemihypertrofie is geassocieerd met een verhoogd risico op embryonale kankers bij kinderen, in het bijzonder Wilms tumor (194070) (Shuman et al., 2006).

Hoyme et al. (1998) gaven een anatomische classificatie van hemihyperplasie: complexe hemihyperplasie is betrokkenheid van de helft van het lichaam, inclusief ten minste 1 arm en 1 been; aangedane delen kunnen contralateraal of ipsilateraal zijn. Eenvoudige hemihyperplasie is betrokkenheid van een enkel ledemaat. Zie ook hemihyperplasie van het gezicht (133900).

Hoewel geïsoleerde hemihyperplasie een aparte klinische entiteit is, kan het ook voorkomen als een kenmerk van overgroeisyndromen, waaronder het Beckwith-Wiedemann syndroom (BWS; 130650), neurofibromatose (NF1; 162200), Proteus syndroom (176920), en het Klippel-Trenaunay-Weber syndroom (149000) (Shuman et al., 2006).

Er zijn verschillende vroege meldingen van familiaire hemihypertrofie (Reed, 1925; Scott, 1935; Arnold, 1936; Rudolph en Norvold, 1944; Morris en MacGillivray, 1955). Sommige van deze patiënten hadden echter bijkomende bevindingen, wat suggereert dat niet alle families geïsoleerde hemihyperplasie hadden (Heilstedt en Bacino, 2004).

Fraumeni et al. (1967) beschreven een aangetaste broer en zus en registreerden dat hun oom van moederszijde sinds hun kindertijd een been langer zou hebben gehad dan het andere. Zij bespraken 6 andere voorbeelden van familiair voorkomen met gevallen van opeenvolgende generaties getroffen.

Meadows et al. (1974) meldden de ontwikkeling van Wilms tumor bij 3 kinderen van een vrouw met congenitale hemihypertrofie. Frota-Pessoa (1979) meldde een niet-consanguine Pools-Braziliaanse familie met mogelijke betrokkenheid bij grootvader, moeder, en de zus en kleinzoon van moeder.

Viljoen et al. (1984) meldden 11 niet-verwante personen met congenitale idiopathische hemihypertrofie, gedefinieerd als unilaterale overgroei van het lichaam, vastgesteld bij de geboorte. De overgroei was linkszijdig in 8 en rechtszijdig in 3. Op 1 patiënt na hadden alle patiënten een lage of laag-normale intelligentie. Drie patiënten hadden epileptische aanvallen, en 1 had elk een ondescended testes, liesbreuk, communicerende hydrocephalus, bicuspide aortaklep, en Cushing syndroom. Er was geen verschil in botleeftijd tussen de hypertrofische en normale delen, en de relatieve lichaamsverhoudingen bleven hetzelfde tijdens de groei. Er werden geen genetische of andere etiologische factoren herkend in deze serie.

Stoll et al. (1993) rapporteerden 12 patiënten met hemihypertrofie. Eén patiënt had enkele kenmerken van het McCune-Albright syndroom (174800) en 2 hadden het Silver-Russell syndroom (180860). De overige 9 patiënten hadden idiopathische geïsoleerde hemihypertrofie. Er was 1 familiair voorval bij een moeder en dochter. De lichaamssymmetrie was onveranderd tijdens de groei, en orthopedische problemen, met name scoliose, bemoeilijkten sommige gevallen. De rechter- en linkerzijde waren in wezen gelijk aangetast; lengteverschillen tussen de ledematen varieerden van 1 tot 6 cm. Eén patiënt ontwikkelde een nefroblastoom.

In een prospectieve multicenter studie van 168 kinderen met geïsoleerde hemihyperplasie, vonden Hoyme et al. (1998) dat 9 kinderen tumoren ontwikkelden, wat een totale incidentie van 5,9% opleverde. De tumoren waren van embryonale oorsprong, vergelijkbaar met die bij andere overgroeistoornissen: 4 unilaterale Wilms tumoren, 2 bilaterale Wilms tumoren, 2 bijniercelcarcinomen, 1 hepatoblastoom, en 1 leiomyosarcoom van de dunne darm.

In de loop van de herziening van hun ervaring met 18 patiënten met een doorverwijzende diagnose van Proteus syndroom, vonden Biesecker et al. (1998) dat Proteus syndroom vaak wordt verward met hemihyperplasia. Zij definieerden een apart subtype van hemihyperplasie met statische of mild progressieve hemihyperplasie en multipele lipomata. Zij noemden dit het hemihyperplasie-multipele lipomatose syndroom en suggereerden dat deze voorlopige benaming een bruikbare beschrijving zou kunnen zijn voor een groep patiënten die matige afwijkingen van asymmetrie en overgroei vertonen met onderhuidse lipomata. De verschijnselen bij al deze patiënten, op 1 na, waren relatief stabiel vanaf de kindertijd tot aan de preadolescentie. Eén persoon vertoonde tekenen van ernstige progressieve lipomatose in zijn eerste 2 levensjaren.

Van den Akker et al. (2002) rapporteerden een 19-jarige vrouw met congenitale hemihypertrofie van de rechterzijde die bilaterale benigne feochromocytoom ontwikkelde. Het eerste feochromocytoom bevond zich aan de rechterzijde en ontwikkelde zich op 12-jarige leeftijd; het tweede bevond zich aan de linkerzijde en ontwikkelde zich op 17-jarige leeftijd. De rechter bijnierschors vertoonde nodulaire hyperplasie. Ze had ook een fibroadenoom van de rechterborst op de leeftijd van 11 jaar. Hoewel er geen duidelijk aanvullend bewijs was voor een geassocieerd syndroom, suggereerden de auteurs dat de symptomen van deze patiënte deel zouden kunnen uitmaken van een spectrum van het Beckwith-Wiedemann syndroom, ook al werden er geen BWS-specifieke gendefecten gevonden.

Slavotinek et al. (2003) beschreven een familie waarin de propositus overgroei had van de linkerkant van zijn borst in vergelijking met de rechterkant en zijn moeder had overgroei waarbij haar linkerbeen betrokken was. De vergroting werd opgemerkt in de vroege adolescentie bij beide familieleden. Het kind en zijn moeder hadden een verhoogd geboortegewicht, maar voldeden niet aan de diagnostische criteria voor het Beckwith-Wiedemann syndroom en hadden ook geen lichamelijke afwijkingen die consistent zijn met een syndromale vorm van hyperplasie. Slavotinek et al. (2003) bekeken eerder gerapporteerde familiaire gevallen van niet-syndromale hyperplasie en concludeerden dat er geen klinische kenmerken zijn die familiaire van niet-familiaire gevallen onderscheiden.

Heilstedt en Bacino (2004) rapporteerden een Tunesische familie waarin 3 neven en nichten van moederszijde en hun grootvader van moederszijde geïsoleerde hemihyperplasie hadden. De proband was een 2-jarig kind met hyperplasie van de rechter bovenste en onderste extremiteiten. De lengte en diameter van het rechterbeen en de kuit waren respectievelijk 3 cm langer en 3 cm groter in vergelijking met de linker. Er waren geen andere afwijkingen, maar het kind ontwikkelde een Wilms tumor op de leeftijd van 2 jaar. Twee neven en nichten van moederszijde van de proband en de grootvader van moederszijde hadden ook geïsoleerde hemihyperplasie. Bij 2 onderzochte patiënten werden geen cytogenetische afwijkingen in de 11p15 regio gevonden. Heilstedt en Bacino (2004) suggereerden autosomaal dominante overerving met onvolledige penetrantie en postuleerden een inprentingsdefect van het maternaal afgeleide chromosoom bij de grootvader.

Hemi-3 syndroom

Nudleman et al. (1984) meldden 3 onverwante meisjes met wat zij beschouwden als een subtype van hemihypertrofie, aangeduid als het hemi-3 syndroom, dat ook hemihypesthesie, hemiareflexie, en scoliose vertoonde. In het vergrote deel waren de spieren groter en sterker; de beenderen waren dikker maar niet langer. De hypertrofie betrof één zijde of kwadrant, links in alle 3, waarbij het gezicht werd gespaard. De neurologische afwijking was stationair, maar de scoliose, die convex was naar links, was progressief, waardoor behandeling nodig was. Bovendien had 1 patiënt een lumbale myelomeningocele en hadden alle 3 een familiegeschiedenis van andere neurale buisdefecten (NTD; 182940). De auteurs stelden voor dat het hemi-3 syndroom een manifestatie is van neurale buisdefecten, deel uitmakend van een spectrum van genetisch en embryologisch verwante CNS malformatie met multifactoriële overerving.

Mannens et al. (1987) bestudeerden een familie van 3 generaties met hemihypertrofie en een geval van Wilms tumor. Met behulp van 6 verschillende RFLP’s van chromosoom 11p vonden zij dat een combinatie van allelen cosegregeerde met hemihypertrofie in deze familie.

West et al. (2003) beschreven een paar vrouwelijke monozygote tweelingen die discordant waren voor geïsoleerde hemihypertrofie, en toonden mozaïek paternale uniparentale disomie voor 11p15 in de getroffen tweeling. Zij stelden voor dat geïsoleerde hemihypertrofie in feite deel uitmaakt van het spectrum van fenotypes van het Beckwith-Wiedemann syndroom, dat zich op 11p15.5 bevindt. Bovendien stelden zij voor dat postzygote recombinatie die leidt tot uniparentale disomie voor 11p15 een mechanisme is dat verantwoordelijk is voor de discordantie van het fenotype tussen monozygote tweelingen.

Martin et al. (2005) voerden methyleringsstudies uit van de LIT1 (604115) en H19 (103280) genen op chromosoom 11p bij 27 kinderen met geïsoleerde hemihyperplasie. Acht kinderen (29,6%) hadden een defect in methylering van 1 of beide van deze genen, wat de hypothese van de auteurs ondersteunde dat deze epigenetische veranderingen kunnen leiden tot een fenotype dat verschilt van typisch BWS.

Idiopathische hemihypertrofie is geassocieerd met een verhoogd risico op embryonale kankers op de kinderleeftijd. Niemitz et al. (2005) vergeleken de constitutionele epigenetische veranderingen geassocieerd met idiopathische hemihypertrofie met die welke goed waren gekarakteriseerd bij BWS, met name de veranderingen in ingeprente genen op 11p15. Zij vonden dat de frequentie van hypermethylering van H19 bij kinderen met idiopathische hemihypertrofie en Wilms tumor, 20% (3/15), significant lager was dan de frequentie bij kinderen met BWS en Wilms tumor, 79% (11/14; P = 0,0028). Deze resultaten wijzen erop dat kinderen met IH en Wilms tumor andere constitutionele epigenotypen hebben dan kinderen met BWS en Wilms tumor.

Shuman et al. (2006) vonden dat 8 (16%) van 51 patiënten met geïsoleerde hemihypertrofie paternale uniparentale disomie van 11p15 hadden, 3 (6%) hadden hypomethylering bij KCNQ10T1 (LIT1), en geen enkele had hypomethylering bij H19. Er waren aanwijzingen voor somatisch mozaïcisme in alle 8 gevallen van uniparentale disomie. Vier (50%) van de 8 patiënten met uniparentale disomie hadden tumoren, terwijl slechts 6 (15%) van de 40 patiënten zonder moleculaire veranderingen tumoren hadden. De bevindingen suggereren dat uniparentale disomie op 11p15 bij patiënten met geïsoleerde hemihypertrofie een hoog tumorrisico oplevert. Twee van de 8 patiënten met uniparentale disomie werden verwekt met behulp van geassisteerde voortplantingstechnologieën; de auteurs stelden dat deze methoden van invloed kunnen zijn op de snelheid van somatische recombinatie tijdens de embryonale ontwikkeling.