De vroege geschiedenis van New Orleans was er een van ononderbroken groei. In de volkstelling van 1850 was New Orleans de 6e stad van de Verenigde Staten, met een bevolking van 168.675. Het was de enige stad in het Zuiden met meer dan 100.000 inwoners. Tegen 1840 had New Orleans de grootste slavenmarkt van het land, wat in grote mate bijdroeg tot haar rijkdom. Tijdens de antebellumjaren werd tweederde van de meer dan een miljoen slaven die van het Upper South in gedwongen migratie naar het Deep South trokken, meegenomen in de slavenhandel. Naar schatting genereerden de slaven een neveneconomie ter waarde van 13,5 procent van de prijs per persoon, wat in de loop der jaren tientallen miljarden dollars opleverde.
Antebellum was New Orleans het commerciële hart van het Diepe Zuiden, met katoen dat goed was voor de helft van de geschatte export van $156.000.000 (in dollars van 1857), gevolgd door tabak en suiker. Meer dan de helft van al het in de V.S. geteelde katoen passeerde via de haven van New Orleans (1,4 miljoen balen), driemaal zoveel als in de op één na grootste haven, Mobile. De stad kon ook bogen op een aantal federale gebouwen, waaronder de New Orleans Mint, een filiaal van de United States Mint, en het U.S. Custom House.
Louisiana stemde voor afscheiding van de Unie op 22 januari 1861. Op 29 januari kwam de Conventie van Afscheiding opnieuw bijeen in New Orleans (ze was eerder bijeengekomen in Baton Rouge) en nam een verordening aan die federale werknemers toestond op hun posten te blijven, maar dan als werknemers van de staat Louisiana. In maart ratificeerde Louisiana de grondwet van de Geconfedereerde Staten. De Munt van New Orleans werd in beslag genomen; deze werd in 1861 gebruikt voor de productie van geconfedereerde munten, met name halve dollars. Aangezien de matrijzen niet werden veranderd, zijn deze niet te onderscheiden van de 1861-O (de verhoogde O staat voor New Orleans) helften die door de Amerikaanse regering werden geslagen. (Met behulp van een andere matrijs zijn een onbekend aantal echte Geconfedereerde halve dollars geslagen, voordat het zilver op was. Zie New Orleans Mint.)
New Orleans werd al snel een belangrijke bron van troepen, bewapening en voorraden voor het leger van de Geconfedereerde Staten. Een van de eerste personen die gehoor gaven aan de oproep om troepen was de “Washington Artillery”, een vooroorlogse artilleriecompagnie van de militie die later de kern vormde van een bataljon in het leger van Noord-Virginia. In januari 1862 vormden mannen uit de vrije zwarte gemeenschap van New Orleans een regiment van geconfedereerde soldaten, de Louisiana Native Guard. Hoewel ze niet aan de strijd mochten deelnemen, gebruikten de Geconfedereerden de Garde om verschillende schansen rond New Orleans te verdedigen. Verscheidene inwoners uit de omgeving werden al snel bekend in het leger van de Geconfedereerde Staten, waaronder P.G.T. Beauregard, Braxton Bragg, Albert G. Blanchard, en Harry T. Hays, de commandant van de beroemde Louisiana Tigers infanteriebrigade die een groot contingent Ierse Amerikanen uit New Orleans omvatte.
De stad was aanvankelijk de plaats van een ordonnantiedepot van de Geconfedereerde Staten Marine. De scheepsbouwers van New Orleans produceerden enkele innovatieve oorlogsschepen, waaronder de CSS Manassas (een vroege ijzeren kade), en ook twee onderzeeërs (de Bayou St. John onderzeeër en de Pioneer) die niet in actie kwamen voor de val van de stad. De geconfedereerde marine verdedigde actief de benedenloop van de Mississippi rivier, tijdens de Slag om de Head of Passes.