De eerste min of meer permanente nederzetting in het huidige New Madrid werd gesticht door bendes Shawnee, Delaware, Creek, en Cherokee die als gevolg van de Amerikaanse Onafhankelijkheidsoorlog op de vlucht waren geslagen. Deze gevluchte Indiaanse groepen aanvaardden in het begin van de jaren 1780 het Spaanse aanbod om zich op de westelijke oever van de Mississippi te vestigen. Deze gemengde Indiaanse groepen stichtten een nederzetting en informele handelspost waar een hoefijzervormige bocht van de Mississippi naar het noorden de Chepusa kreek ontmoette, die een gemakkelijke plaats bood om boten aan land te brengen. Inheemse Amerikaanse jagers en Europees-Amerikaanse kooplieden maakten van de nederzetting een locatie voor het verwerken van de buit van de jacht, waaronder het waardevolle maar smerige vet van beren en buffels, dat werd gebruikt voor het bereiden van huiden en pelzen. De nederzetting kreeg al snel de naam L’Anse a la Graise – “Inham van Vet” of “Vettige Inham”.
Europese Amerikanen doopten de nederzetting omstreeks 1780 om tot New Madrid onder auspiciën van de Spaanse gouverneur Bernardo de Gálvez, die was aangesteld om Spaans Louisiana (het land ten westen van de Mississippi) te besturen, en Manuel Pérez, luitenant-gouverneur van Opper-Louisiana in Saint Louis. Zij verwelkomden kolonisten uit de Verenigde Staten, maar eisten wel dat zij Spaanse staatsburgers werden. Bovendien moesten zij ermee instemmen te leven onder de leiding van de door hem aangestelde imperator, kolonel George Morgan, een veteraan van de Amerikaanse Revolutie uit New Jersey. Morgan wierf een aantal Amerikaanse gezinnen aan om zich in New Madrid te vestigen, waardoor een paar honderd mensen naar de regio trokken. In de jaren 1790 en 1800 vestigden zich relatief weinig mensen in New Madrid als gevolg van de geografie van het gebied en zijn achterland. De Mississippi spoelde regelmatig de oevers van de stad weg, en een Spaans fort werd weggespoeld. Omgeven door laag, moerassig land, ontwikkelde New Madrid een welverdiende reputatie voor ziektes, vooral in de zomer en herfst. Spaanse volkstellingen die aan het eind van de jaren 1790 werden gehouden, vermeldden ongeveer 800 inwoners in het dorp New Madrid. New Madrid bleef fungeren als een plaats van uitwisseling tussen Indianen in de vallei van de St. Francis-rivier en Europese Amerikaanse handelaars die vanuit New Madrid opereerden.
In 1800 verhandelde Spanje het gebied terug aan Frankrijk in het Derde Verdrag van San Ildefonso. Na een poging om de controle over Saint-Domingue (het huidige Haïti) terug te krijgen, waar een slavenopstand aan de gang was, gaf Napoleon zijn Noord-Amerikaanse koloniën op en stemde ermee in om dit gebied in 1803 aan de Verenigde Staten te verkopen als onderdeel van de Louisiana Purchase.
Het gebied staat bekend als de plaats van een serie van meer dan 1000 aardbevingen in 1811 en 1812, variërend tot ongeveer magnitude 8, de krachtigste niet-subductiezone aardbeving ooit geregistreerd in de Verenigde Staten. New Madrid ligt ver van enige plaatgrenzen, maar het ligt in de New Madrid Seismic Zone. De zware aardbeving werd tot aan de oostkust gevoeld.
Tijdens de Burgeroorlog vond de Slag om Island Number Ten plaats op de Mississippi nabij New Madrid.
In de antebellumperiode werd dit vruchtbare uiterwaardengebied ontwikkeld voor katoenplantages, gebaseerd op de arbeid van tot slaaf gemaakte Afro-Amerikanen. Zij werden na de Burgeroorlog geëmancipeerd en werkten aan een nieuw leven. Toen de blanken na de Reconstructie de overheersing probeerden te herstellen, intimideerden en vielen zij de zwarten aan onder het mom van de Jim Crow-wetten, waarbij zij het stemmen probeerden te onderdrukken en hun activiteiten onder controle probeerden te houden. Van drie Afro-Amerikaanse mannen is gedocumenteerd dat ze rond de eeuwwisseling in New Madrid, de provinciehoofdstad, door blanken werden gelyncht: Onbekende neger, op 29 november 1898; Louis Wright, een muzikant in een minstrel show beschuldigd van woordenwisselingen met blanken, opgehangen op 17 februari 1902; en onbekende neger, 30 mei 1910.
Tegen het begin van de 20e eeuw werd er enige industrie ontwikkeld in New Madrid, dat twee houtmolens, een graanmolen, een duigen- en koppenfabriek, en een katoenspinnerij bezat. Het werd beschouwd als een ruige stad. Er waren vier protestantse kerken, twee met onafhankelijke Afro-Amerikaanse gemeenten, en een katholieke kerk. In 1900 woonden er 1.489 mensen in New Madrid; in 1910 waren het er 1.882.