Inleiding
Depressie is een ernstig invaliderend gezondheidsprobleem met een hoge incidentie wereldwijd;1 maar het mechanisme van het ontstaan en de ontwikkeling ervan blijft onduidelijk. Recente studies suggereren dat de microbiële-darm-hersenas de stemming en het gedrag van mensen op verschillende manieren kan beïnvloeden. Door interactie met de nervus vagus, directe verandering van de functie van het centrale zenuwstelsel, beïnvloeding van het intestinale zenuwstelsel, verandering van de plasticiteit van de hersenen,2 activering van het immuunsysteem, en nog op meer manieren,3,4 kunnen deze voorwaardelijk pathogene bacteriën de ziekte veroorzaken. Er werden steeds meer bewijzen gevonden die leiden tot de overtuiging dat het verband tussen darmmicrobiota en depressie significant is.
In het geval van muizen depressiemodel, werden de veranderingen van de darmmicrobiota en het fecale metabole fenotype gevonden om te correleren met depressie door middel van 16S rRNA sequencing en onderzoeksmethoden gebaseerd op vloeistofchromatografie-massaspectrometrie metabolomics.5 Bovendien hebben drie studies aangetoond dat kiemvrije muizen meer depressie-achtig gedrag vertoonden na transplantatie van darmmicrobiota van depressieve mensen.6-8 Deze dierexperimenten suggereren dat de stoornis van de darmmicrobiota depressie kan veroorzaken. Bovendien kan het groeiende bewijs van een voortdurende lage immuun ontstekingsreactie ook niet worden genegeerd in het pathologische proces van de ontwikkeling van depressie,5,9 omdat de bron van deze immuun ontstekingsreactie waarschijnlijk gerelateerd is aan de stoornis van de darm microbiota. Ten eerste kunnen de Firmicutes bacteriën in de darmmicrobiota koolhydraten fermenteren tot een verscheidenheid van korte-keten vetzuren (SCFAs),10 en het gebrek aan deze SCFAs kan leiden tot een verminderde intestinale barrièrefunctie.11 Wanneer vervolgens veel voorwaardelijke ziekteverwekkers en hun metabolieten in het darmkanaal de barrière passeren, en de immuunrespons stimuleren, ontstaat een “darmlek”, wat van invloed kan zijn op het ontstaan en de ontwikkeling van de ziekte.12 Dit kan worden ondersteund door de studie van Yu et al, waaruit bleek dat er een significante afname was van Firmicutes bij depressieve muizen.13 Een andere studie vond ook een significante correlatie tussen stress-geïnduceerde gedragsveranderingen bij muizen en de stoornis van Firmicutes in de darmmicrobiota.14 Bij patiënten met inflammatoire darmziekten (IBD) is de hoeveelheid Faecalibacterium prausnitzii in Firmicutes minimaal, en de afname van het aandeel bacteriën werd geassocieerd met de afname van de beschermende functie van het darmslijmvlies.15 Deze studies suggereren dat Firmicutes, als een beschermende factor van de darm, verder onderzoek verdienen.
Het kan worden waargenomen dat Firmicutes en Bacteroidetes nog steeds twee belangrijke aandachtspunten zijn in de menselijke studies met betrekking tot de darmmicrobiota en depressie. Op verschillende niveaus zijn bepaalde verschillen in darmmicrobiota aangetoond tussen patiënten en de gezonde controlegroep (HC), maar de resultaten van studies over Firmicutes zijn inconsistent. In de studie van Jiang et al,16 werd een significante afname van Firmicutes gevonden. In drie andere studies was er echter geen duidelijk verschil in Firmicutes op fylumniveau.6 Bovendien waren sommige bacteriën die geassocieerd worden met Firmicutes sterk afgenomen bij lagere niveaus, terwijl andere een zekere toename vertoonden. De inconsistentie van deze bevindingen kan te wijten zijn aan de volgende factoren: 1) De referentie HC groep was niet geheel normaal. 2) De individuele gezondheidstoestand van de gerekruteerde patiënten was verschillend. 3) De leeftijdsspanne van de patiënten varieerde in die studies. 4) De effecten van verwante behandeling. 5) Verschillen in dieet tussen typische symptomen en atypische symptomen van depressie. Hoewel de resultaten van verschillende studies inconsistent zijn, kan de stoornis van Firmicutes nog steeds worden beschouwd als een van de kenmerken van patiënten met depressie.
Om een zekerder verband te onderzoeken tussen de stoornis van Firmicutes en het ontstaan en de ontwikkeling van depressie, hebben we de inclusiecriteria aangepast om de mogelijke interferentie van de bovengenoemde factoren op de darmmicrobiota beter te beperken en zo de inconsistentie te vermijden die in eerdere studies naar voren kwam. We streven ernaar om de veranderingen van Firmicutes bij patiënten met depressie en hun gerelateerde effecten te verduidelijken.
Materialen en methoden
Deelnemers
Deze studie werd goedgekeurd door de ethische commissie van Peking University Sixth Hospital en Beijing Hospital of Chinese Traditional and Western Medicine. Klinische informatie werd verzameld in het Peking Ziekenhuis voor Chinese Traditionele en Westerse Geneeskunde. Alle proefpersonen tekenden hun schriftelijke geïnformeerde toestemming voor deelname. De klinische informatie en monsterverzameling werden uitgevoerd na het verkrijgen van de geïnformeerde toestemming van alle proefpersonen, en de hele procedures voldeden aan de richtlijnen van de Verklaring van Helsinki.
We wierven proefpersonen volgens een herontworpen inclusiecriteria met emendatie van eerdere studies.6,8,16-18 Sommige aanpassingen werden gemaakt volgens de specifieke medische normen in de regio Peking. Van 30 maart tot 30 juni 2018 rekruteerden we 30 patiënten met depressie, waarvan 27 voldeden aan de onderzoekscriteria en de major depressive disorder (MDD)-groep vormden; vervolgens werden 27 gezonde proefpersonen geselecteerd als de HC-groep op basis van de leeftijd en het geslacht van de MDD-groep. Beide groepen zijn Han-Chinezen die al lange tijd in Beijing wonen, geen speciale eetgewoonten hebben en hun BMI varieert van 18 tot 30 kg/m2. De MDD groep voldeed aan de diagnostische criteria van de ICD-10 MDD; ze waren bij de eerste episode en zonder systemische antidepressieve behandeling. De depressieve episoden veroorzaakt door organisch- en middelenmisbruik en die met atypische kenmerken werden uitgesloten. De HC groep werd beoordeeld door twee gecertificeerde behandelende artsen om andere psychische aandoeningen uit te sluiten.
Daarnaast stelden wij, door zorgvuldig de benaderingen te bestuderen die in eerdere onderzoeken werden toegepast,19 ook strengere beperkingen aan de uitsluitingscriteria. Wij onderzochten de vroegere medische gegevens van de proefpersonen en geen van de volgende proefpersonen werd in deze studie opgenomen: 1) lijdend aan een andere chronische ziekte die de stabiliteit van de darmmicrobiota kan beïnvloeden, zoals hypertensie, diabetes mellitus, metabool syndroom, immuundeficiëntie, auto-immuunziekte, kanker, IBD, diarree in de laatste 3 maanden; 2) geneesmiddelen die de darmmicrobiota beïnvloeden zijn gebruikt in de laatste 6 maanden, waaronder antibiotica, glucocorticoïden, cytokinen, grote doses probiotica en biologische middelen, enzovoort; 3) gastroscopie, colonoscopie of bariummaaltijd in het spijsverteringskanaal zijn uitgevoerd in de afgelopen 6 maanden; 4) mensen die in de afgelopen 5 jaar een grote gastro-intestinale operatie hebben ondergaan (cholecystectomie, appendicectomie en darmkanaalresectie); 5) mensen met bewegingsbeperkingen als gevolg van een ernstige lichamelijke of psychische aandoening; 6) mensen die in de afgelopen 6 maanden aanzienlijke veranderingen in hun dieet hadden ondergaan; en 7) zwangere vrouwen.
Clinische informatieverzameling
We verzamelden algemene informatie van alle proefpersonen door middel van vragenlijsten. De algemene informatie omvat leeftijd, geslacht, ras, lengte, gewicht, medische voorgeschiedenis, drugsgeschiedenis, rookgeschiedenis en drinkgeschiedenis.
16S rRNA amplificatie en sequencing
De ontlastingsmonsters van de deelneemsters werden door henzelf in steriele recipiënten gedaan en door specialisten in het ontlastingscentrum verzameld. Alle 54 verse fecesmonsters werden vóór de DNA-extractie bij -80°C bewaard. DNA werd geëxtraheerd uit 200 mg fecaal monster met behulp van PowerSoil DNA Kit (Missouri Biotechnology Association, Jefferson, MO, USA) en volgens de instructies van de fabrikant. De V3-V4 regio van 16S rRNA werd geamplificeerd en waargenomen met universele primerparen 341F (5′-GGACTACHVGGGTWTCTAAT-3′) en 805R (5′-ACTCCTACGGGAGCAGCAG-3′) door KAPA HiFi HotStart ReadyMix (KAPA Biosystems, Inc., Wilmington, MA, USA). Unieke 8 nt barcodes werden toegevoegd aan primers in verschillende monsters. De PCR werd uitgevoerd onder cyclische omstandigheden: 95°C gedurende 5 minuten, 20 cycli van 98°C gedurende 20 seconden, 58°C gedurende 30 seconden, 72°C gedurende 30 seconden, en 72°C gedurende 5 minuten. We voegden 10 pmol primers en 100 ng sjablonen toe aan de 50 pi PCR-reacties, waarna de PCR in drievoud werd uitgevoerd en de PCR-producten werden gepoold. QIAquick Gel Extraction Kit (QIAGEN, Hilden, Duitsland) werd gebruikt om DNA-segmenten van de juiste grootte te selecteren. Alle geselecteerde DNA-segmenten werden in paired-end modus gesequeneerd met behulp van Illumina HiSeq2500 in het Novogene Bioinformatics Institute, Beijing, China.
Statistische analyses
Demografische analyse
Het SPSS 23.0 statistische pakket voor Windows werd gebruikt voor gegevensanalyse. Demografische gegevens en klinische kenmerken werden vergeleken tussen groepen. Continue variabelen werden uitgevoerd door onafhankelijke monsters t-test. Het significantieniveau werd vastgesteld op 0,05 (two-tailed).
Sequencing data-analyse
Raw reads werden gedemultiplexed met seqtk (https://github.com/lh3/seqtk). Pired-end leest werden samengevoegd met behulp van FLASH en de kwaliteit gefilterd met behulp van Trimmomatic: paren met >15 nt overlap werden samengevoegd;20,21 samengevoegde sequenties werden getrimd waar de gemiddelde kwaliteitsscore over 4 bases venster was <20, en sequenties die ambigue basen of <400 bp bevatten werden verwijderd. Alle gekwalificeerde sequenties werden gepoold en operationele taxonomische eenheden (OTU’s) werden uitgekozen met behulp van pick_open_reference_otus.py script van QIIME 1.9.1,22 en chimaeren werden verwijderd door sequenties uit te lijnen op de “gouden” referentiedatabase met UCHIME. OTU-sequenties werden aan een taxonomie toegewezen met assign_taxonomy.py van QIIME. Alle representatieve sequenties (OTU’s) werden in kaart gebracht tegen Greengenes database23 met behulp van UCLUST algoritme met 97% identiteit.24 Representatieve sequenties werden uitgelijnd door mafft,25 en fylogenetische boom werd gegenereerd door FastTree met behulp van QIIME.26 Singletons en OTU’s die slechts in één monster voorkomen, werden verwijderd, en de OTU-tabel werd gerafeld met QIIME.
ACE, Chao1, en Shannon-diversiteitswaarden werden berekend met vegan,27 en statistische tests werden uitgevoerd met R.28 Faith’s fylogenetische diversiteit werd geanalyseerd met alpha_diversity.py en compare_alpha_diversity.py van QIIME. Ongewogen en gewogen Unifrac-afstanden werden berekend met beta_diversity.py van QIIME, en principale coördinatenanalyse (PCoA) werd uitgevoerd met R. Significantietest van Faith’s fylogenetische diversiteit werd uitgevoerd met Monte Carlo permutatietest in QIIME, en alle andere significantietests werden uitgevoerd met Wilcoxon-test in R.
Taxonomische biomarkers van HC en MDD groepen werden geanalyseerd met LEfSe (lineaire discriminant analyse Effect Grootte), en de taxa met P-waarde <0.01 en LDA score >2.0 werden er als biomarkers uitgepikt. De metagenome functionele profilering werd voorspeld met PICRUSt,29 en de de novo OTUs werden verwijderd vóór de functionele profilering voorspelling volgens de handleiding van PICRUSt. Voorspelde KOs (KEGG orthologie) en pathways werden geanalyseerd met STAMP,30 en P-waarde <0.01 werd gebruikt om differentiële KOs en pathways tussen HC en MDD monsters uit te pikken.
Resultaten
Demografische gegevens en klinische kenmerken van de proefpersonen
We wierven in totaal 54 proefpersonen aan, waaronder 27 patiënten met MDD en 27 HCs; beide groepen hadden dezelfde man-vrouw verhouding van 7:20. De gemiddelde leeftijd van de patiëntengroep was 48,7±12,8 en van de HC’s was 42,3±14,1. Zoals uit de tabel blijkt, was er geen significant verschil in leeftijd, lengte, gewicht en BMI tussen de twee groepen (tabel 1).
  |
Tabel 1 Demografische en klinische kenmerken |
OTU picking
Raw sequencing leesparen van monsters variëren van 11.015 tot 1.035.838, en de lengte van de leest is 250 bp. Na het samenvoegen van paar-eind leest, kwaliteit filtering, en OTU clustering, de beschikbare sequenties van monsters zijn tussen 3.505 en 662.238. De bezettingsgraad van de totale gelezen is 52,26%. Na OTU’s plukken en taxonomie toewijzing, werden 2.888 OTU’s geplukt uit alle sequenties, en 183 bekende taxa werden geïdentificeerd.
Lage darm microbiota diversiteit in MDD patiënten
Onze resultaten tonen aan dat alpha diversiteit indices van HC hoger zijn dan die van MDD patiënten (figuur 1). Chao1- en ACE-diversiteitsindices kunnen worden gebruikt om de soortenrijkdom van monsters te beoordelen. Deze twee indices zijn beide significant hoger bij HC dan bij MDD (P<0,0008, Wilcox test), wat erop wijst dat er rijkere soorten zijn bij gezonde mensen. De Shannon-index kan worden gebruikt om de soortendiversiteit en -rijkdom van het monster te schatten, die significant hoger is in HC- dan in MDD-monsters (P=0,003, Wilcox-test), wat erop wijst dat gezonde mensen een hogere soortendiversiteit hebben. De fylogenetische diversiteitsindex van Faith kan worden gebruikt om de fylogenetische diversiteit van soorten binnen een monster te schatten, en deze index is ook significant hoger in HC dan in MDD-monsters (P=0,04, Monte Carlo permutatietest). Dit alles wijst erop dat de diversiteit van de darmmicrobiota bij MDD significant lager is dan bij HC-ers. De PCoA plot gebaseerd op gewogen Unifrac afstand laat ook zien dat de monsters van MDD en HC duidelijk verschillend zijn in gemeenschapsprofiel (Figuur 2). Na taxonomietoekenning zijn de relatieve abundantie van Bacteroides en Firmicutes de hoogste twee fyla in zowel HC- als MDD-monsters, die samen 92% relatieve abundantie bedragen in HC-monsters en 90% in MDD-monsters (figuur 3A). Een ander belangrijk verschil tussen HC- en MDD-monsters is het percentage Firmicutes (fylum) (figuur 3B). De gemiddelde relatieve abundantie van Firmicutes in HC-monsters is 43,46%, terwijl dit in MDD-monsters slechts 28,72% is (P=0,00016, Wilcox-test).
 |
Figuur 1 Alpha-diversiteit van HC- en MDD-monsters. |
 |
Figuur 2 Bèta-diversiteit van HC en MDD. |
 |
Figuur 3 Taxa op fylumniveau van HC en MDD. |
Taxonomische biomarkers in HC zijn allemaal van Firmicutes
In totaal zijn er 13 taxonomische biomarkers gevonden met een P-waarde <0.01 (Kruskal-Wallis test) en LDA score (log 10) >2.0, en waaronder zeven verrijkt zijn in HC en zes verrijkt zijn in MDD (figuur 4). De zes biomarkers in HC zijn alle afkomstig van Firmicutes, waaronder Lachnospiraceae, Ruminococcaceae, Coprococcus, Blautia, Clostridiaceae, en Dorea. De zes biomarkers die verrijkt zijn in MDD zijn afkomstig van Proteobacteria (Oxalobacter en Pseudomonas) en Firmicutes (Parvimonas, Bulleidia, Peptostreptococcus, en Gemella).1 Dit suggereert dat Firmicutes de belangrijkste fylum is die gecorreleerd is met depressie.
 |
Figuur 4 Taxonomische biomarkers in HC en MDD. |
Voorspelling van functieprofielen
Er zijn elf KEGG-pathways die verrijkt zijn in MDD (P<0.01, Welch’s t-test), waaronder lipopolysaccharide biosynthese, ubiquinone en andere terpenoïde-quinone biosynthese, glycosaminoglycan afbraak, glycosfingolipide biosynthese, tolueen afbraak, cellulaire antigenen, eiwit vertering en absorptie, steroïde hormoon biosynthese, liponzuur metabolisme. Zes pathways zijn verrijkt in HC, waaronder sporulatie, bacteriële motiliteitseiwitten, bacteriële chemotaxis, nitrotolueenafbraak, kieming, synthese en afbraak van ketonlichamen (figuur 5). Deze microbiota veranderen bij MDD-patiënten en de effecten in metaboliet zouden verder onderzocht kunnen worden in toekomstige studies.
 |
Figuur 5 Voorspelde differentiële KEGG-pathways in HC en MDD. |
Discussie
Firmicutes maken ongeveer 40%-65% uit van de colon- of fecale microbiota. Volgens de resultaten van eerdere 16S rRNA-sequencing omvat de dominante flora drie belangrijke Clostridium-clusters (IV, IX en XIV), terwijl andere clusters een lagere abundantie hebben.10 In onze studie blijkt dat het totale gehalte aan Firmicutes bij patiënten met depressie significant lager was dan dat in de gezonde groep; dit komt overeen met de bevindingen van Jiang et al.16 Op genusniveau vielen de significant verlaagde genus Firmicutes voornamelijk in drie families uiteen, namelijk de Faecalibacterium van de Ruminococcaceae en de Dorea, terwijl Coprococcus van Lachnospiraceae het meest significante verschil vertonen (P<0.001). Deze genera behoren respectievelijk tot Clostridium cluster IV en XIVa, en kunnen verschillende koolhydraatsubstraten metaboliseren tot verschillende SCFA’s zoals acetaat, butyraat en lactaat.10 De vermindering van deze fermentatie-gerelateerde bacteriën leidt tot een afname van de productie van SCFA, wat op zijn beurt leidt tot een disfunctie van de darmbarrière.11 Deze natuurlijke barrièrefunctie wordt verzwakt, meerdere antigene stoffen worden blootgesteld, en het zwakke darmkanaal wordt de bron van ontstekingen.
Vorige studies benadrukten dat SCFAs geproduceerd in de darm een belangrijke rol spelen in het verbeteren van chronische ontstekingsziekten en het bevorderen van colon epitheliale cellen. Er is gerapporteerd dat SCFAs de productie van proinflammatoire cytokines kunnen remmen, IL-10 expressie kunnen verbeteren, regulatoire T-cellen (Tregs) kunnen activeren, en colonontsteking kunnen verlichten.31,32 SCFAs omvatten voornamelijk acetaat, propionaat en boterzuur, die significante effecten hebben op de intestinale epitheelcelproliferatie, -differentiatie, en -metabolisme. Onder hen kan butyraat niet alleen energie leveren voor het lange epitheel, maar ook de afweerbarrière van de dikke darm versterken. Bovendien kan boterzuur ook een rol spelen bij de immunoregulerende remming van de celcyclus, het induceren van geprogrammeerde celdood, en celdifferentiatie in verschillende celtypes. Recent bewijs suggereert dat butyraat en propionaat sleutels zijn tot de regulatie van Foxp3+ productie van Tregs, terwijl Tregs een belangrijke rol spelen in het onderdrukken van ontstekingsreacties.33 Aangezien de meeste bacteriën die boterzuur produceren tot de Firmicutes behoren,11 worden met de afname van Firmicutes, deze beschermende factoren verzwakt, en wordt het lichaam verder blootgesteld aan het risico van ontstekingen.
Een aantal studies heeft aangegeven dat cytokines en ontstekingen nauw samenhangen met depressieve symptomen bij patiënten met een depressie. Er is gesuggereerd dat depressie kan worden gezien als een groep symptomen die worden veroorzaakt door perifere ontsteking en een reactie op ontsteking.34,35 Een meta-analyse suggereert dat de concentratie van IL-6 en TNF-α in het bloed significant verhoogd is bij depressie zonder lichamelijke ziekte.36 Een groot aantal longitudinale studies heeft aangetoond dat exogene cytokinen depressieve symptomen kunnen verergeren.37-41 Evenzo kan injectie van lipopolysaccharide endotoxine of een verwant vaccin zowel pro-inflammatoire cytokineconcentraties als depressieve symptomen verhogen.42-44 In de muizenstudie van Zhang e.a. werd een significante afname van Firmicutes in het sociale nederlaag stress model gevonden, terwijl de verandering van proteobacteria niet significant was. Zij vonden ook dat intraveneuze injectie van MR16-1 antidepressieve effecten induceerde door de veranderde samenstelling van het darmmicrobioom te normaliseren.45 Dit komt overeen met onze conclusie.
Daarnaast kunnen ook sommige celgemedieerde immuunprocessen betrokken zijn bij de ontwikkeling van depressie.46 Twee meta-analyses hebben aangegeven dat er meerdere activaties van cellulaire immuunpathways zijn bij patiënten met een depressie.36,47 Hoewel er momenteel geen direct bewijs is dat laaggradige ontsteking bij depressieve patiënten afkomstig is van de darm, zijn er steeds meer aanwijzingen dat de darmmicrobiota belangrijk is bij het veroorzaken van dit ontstekingsproces. Hoewel enkele preklinische en klinische studies de positieve effecten van probioticasuppletie op depressieve symptomen hebben bevestigd, bleek uit een meta-analyse dat probioticasuppletie over het geheel genomen een niet-significant effect heeft op de stemming.48 Daarom is het nog steeds nodig om de veranderingen van de darmmicrobiota bij depressie verder op te helderen, wat de gerichte suppletie zou kunnen helpen om een beter effect te bereiken.
Concluderend bleek uit onze studie dat er een significante stoornis is van de darmmicrobiota bij patiënten met depressie, waarbij de Firmicutes significant afnamen. Defecten van de Firmicutes kunnen leiden tot de depressie in SCFA, wat de fysiologische basis kan zijn voor laaggradige ontsteking van depressie. In de toekomst kunnen we de rol van Firmicutes in depressie verder onderzoeken via de methode van multiomics.
Limitatie
Deze studie heeft nog enkele beperkingen. Ten eerste, de steekproefgrootte die we gebruikten was relatief klein als gevolg van financiële beperking. Ten tweede, hoewel de resultaten van deze studie ondersteunen dat de darmmicrobiota een rol speelt in de ontwikkeling van depressie, zijn we momenteel niet in staat om te onderzoeken hoe de darmmicrobiota precies veranderde samen met dit proces. In toekomstige studies zouden de veranderingen van de darmmicrobiota verder moeten worden geobserveerd in hoog-risico groepen gedurende hun mogelijke ontwikkeling van symptoom. Ten derde is er een gebrek aan relevante ontstekingsindicatoren in deze studie. Tenslotte, ook al hebben we zorgvuldig proefpersonen geselecteerd om de invloed van verwante factoren op de darmmicrobiota te verminderen, sommige verstorende factoren, zoals dieet, moeten nog meer gecontroleerd of gedetailleerd geëvalueerd worden. Bovendien zouden atypische symptomen van depressie, zoals gulzigheid en slaperigheid, ook een potentiële invloed kunnen hebben op de darmmicrobiota, wat vraagt om een meer gedetailleerde classificatie van depressie in toekomstig onderzoek.
Acknowledgments
We danken alle proefpersonen die aan deze studie hebben deelgenomen. Alle kosten van deze studie zijn zelf gefinancierd.
Disclosure
De auteurs verklaren geen belangenconflicten bij dit werk.
|
Kessler RC, Berglund P, Demler O, et al. The epidemiology of major depressive disorder: results from the National Comorbidity Survey Replication (NCS-R). JAMA. 2003;289(23):3095-3105. |
||
|
Ogbonnaya ES, Clarke G, Shanahan F, Dinan TG, Cryan JF, O’Leary OF. Adult hippocampal neurogenesis is regulated by the microbiome. Biol Psychiatry. 2015;78(4):e7-e9. |
||
|
Foster JA, McVey Neufeld KA. Gut-brain axis: how the microbiome influences anxiety and depression. Trends Neurosci. 2013;36(5):305-312. |
||
|
Maes M, Kubera M, Leunis JC. The gut-brain barrier in major depression: intestinal mucosal dysfunction with an increased translocation of LPS from gram negative enterobacteria (leaky gut) plays a role in the inflammatory pathophysiology of depression. Neuroendocrinol Lett. 2008;29(1):117-124. |
||
|
Kiecolt-Glaser JK, Derry HM, Fagundes CP. Inflammation: depression fans the flames and feast on the heat. Am J Psychiatry. 2015;172(11):1075-1091. |
||
|
Kelly JR, Borre Y, O’Brien C, et al. Transfering the blues: depression-associated gut microbiota induces neurobehavioural changes in the rat. J Psychiatr Res. 2016;82:109-118. |
||
|
Li B, Guo K, Zeng L, et al. Metabolietidentificatie in fecale microbiota transplantatie muizenlevers en gecombineerde proteomics met chronische niet-voorspellende milde stress muizenlevers. Transl Psychiatry. 2018;8(1):34. |
||
|
Zheng P, Zeng B, Zhou C, et al. Gut microbiome remodeling induceert depressief-achtig gedrag via een pathway gemedieerd door het metabolisme van de gastheer. Mol Psychiatry. 2016;21(6):786-796. |
||
|
Lotrich FE. Inflammatoire cytokine-geassocieerde depressie. Brain Res. 2015;1617:113-125. |
||
|
Duncan SH, Louis P, Flint HJ. Cultivable bacterial diversity from the human colon. Lett Appl Microbiol. 2007;44(4):343-350. |
||
|
Stilling RM, van de Wouw M, Clarke G, Stanton C, Dinan TG, Cryan JF. De neurofarmacologie van butyraat: het brood en boter van de microbiota-darm-hersen-as? Neurochem Int. 2016;99:110-132. |
||
|
Diehl GE, Longman RS, Zhang JX, et al. Microbiota restricts trafficking of bacteria to mesenteric lymph nodes by CX(3)CR1(hi) cells. Nature. 2013;494(7435):116-120. |
||
|
Yu M, Jia H, Zhou C, et al. Variaties in darmmicrobiota en fecaal metabool fenotype geassocieerd met depressie door 16S rRNA-gensequencing en LC/MS-gebaseerde metabolomica. J Pharm Biomed Anal. 2017;138:231-239. |
||
|
Bangsgaard Bendtsen KM, Krych L, Sørensen DB, et al. Darmmicrobiotasamenstelling is gecorreleerd aan roostervloergeïnduceerde stress en gedrag in de BALB/c muis. PLoS One. 2012;7(10):e46231. |
||
|
Sokol H, Seksik P, Furet JP, et al. Lage tellingen van Faecalibacterium prausnitzii in colitismicrobiota. Inflamm Bowel Dis. 2009;15(8):1183-1189. |
||
|
Jiang H, Ling Z, Zhang Y, et al. Veranderde samenstelling van de fecale microbiota bij patiënten met een depressieve stoornis. Brain Behav Immun. 2015;48:186-194. |
||
|
Lin P, Ding B, Feng C, et al. Prevotella en Klebsiella proporties in fecale microbiële gemeenschappen zijn potentiële karakteristieke parameters voor patiënten met een depressieve stoornis. J Affect Disord. 2017;207:300-304. |
||
|
Naseribafrouei A, Hestad K, Avershina E, et al. Correlatie tussen de humane fecale microbiota en depressie. Neurogastroenterol Motil. 2014;26(8):1155-1162. |
||
|
Shen Y, Xu J, Li Z, et al. Analyse van de diversiteit van de darmmicrobiota en hulpdiagnose als biomarker bij patiënten met schizofrenie: een cross-sectionele studie. Schizophr Res. 2018;197:470-477. |
||
|
Magoč T, Salzberg SL. FLASH: fast length adjustment of short reads to improve genome assemblies. Bio-informatica. 2011;27(21):2957-2963. |
||
|
Bolger AM, Lohse M, Usadel B. Trimmomatic: een flexibele trimmer voor Illumina-sequentiedata. Bio-informatica. 2014;30(15):2114-2120. |
||
|
Caporaso JG, Kuczynski J, Stombaugh J, et al. QIIME maakt analyse van high-throughput community sequencing-gegevens mogelijk. Nat Methods. 2010;7(5):335-336. |
||
|
McDonald D, Price MN, Goodrich J, et al. An improved Greengenes taxonomy with explicit ranks for ecological and evolutionary analyses of bacteria and archaea. ISME J. 2012;6(3):610-618. |
||
|
Edgar RC. Zoeken en clusteren ordes van grootte sneller dan BLAST. Bio-informatica. 2010;26(19):2460-2461. |
||
|
Katoh K, Standley DM. MAFFT multiple sequence alignment software versie 7: verbeteringen in prestaties en bruikbaarheid. Mol Biol Evol. 2013;30(4):772-780. |
||
|
Price MN, Dehal PS, Arkin AP. FastTree: computing large minimum evolution trees with profiles instead of a distance matrix. Mol Biol Evol. 2009;26(7):1641-1650. |
||
|
Oksanen J, Blanchet F, Kindt R, Legendre P. Vegan: Community Ecology Package Version 2.0-10, 2013. |
||
|
R Development Core Team. R: Een taal en omgeving voor statistische berekeningen. Wenen, Oostenrijk: The R Foundation for Statistical Computing; 2013. |
||
|
Langille MG, Zaneveld J, Caporaso JG, et al. Predictive functional profiling of microbial communities using 16S rRNA marker gene sequences. Nat Biotechnol. 2013;31(9):814-821. |
||
|
Parks DH, Tyson GW, Hugenholtz P, Beiko RG. STAMP: statistische analyse van taxonomische en functionele profielen. Bioinformatica. 2014;30(21):3123-3124. |
||
|
Smith PM, Howitt MR, Panikov N, et al. De microbiële metabolieten, korte-keten vetzuren, reguleren colon Treg cel homeostase. Science. 2013;341(6145):569-573. |
||
|
Sonnenburg ED, Zheng H, Joglekar P, et al. Specificity of polysaccharide use intestinal bacteroides species determines diet-induced microbiota alterations. Cell. 2010;141(7):1241-1252. |
||
|
Schippa S, Conte MP. Dysbiotische gebeurtenissen in de darmmicrobiota: gevolgen voor de menselijke gezondheid. Nutriënten. 2014;6(12):5786-5805. |
||
|
Dantzer R, O’Connor JC, Freund GG, Johnson RW, Kelley KW. From inflammation to sickness and depression: when the immune system subjugates the brain. Nat Rev Neurosci. 2008;9(1):46-56. |
||
|
Raison CL, Capuron L, Miller AH. Cytokines sing the blues: inflammation and the pathogenesis of depression. Trends Immunol. 2006;27(1):24-31. |
||
|
Dowlati Y, Herrmann N, Swardfager W, et al. A meta-analysis of cytokines in major depression. Biol Psychiatry. 2010;67(5):446-457. |
||
|
Caraceni A, Gangeri L, Martini C, et al. Neurotoxiciteit van interferon-alfa bij melanoomtherapie: resultaten van een gerandomiseerde gecontroleerde trial. Cancer. 1998;83(3):482-489. |
||
|
Malaguarnera M, Di Fazio I, Restuccia S, Pistone G, Ferlito L, Rampello L. Interferon-alfa-induced depression in chronic hepatitis C patients: comparison between different types of interferon alpha. Neuropsychobiology. 1998;37(2):93-97. |
||
|
Pavol MA, Meyers CA, Rexer JL, Valentine AD, Mattis PJ, Talpaz M. Pattern of neurobehavioral deficits associated with interferon alfa therapy for leukemia. Neurology. 1995;45(5):947-950. |
||
|
Raison CL, Dantzer R, Kelley KW, et al. CSF concentraties van hersen tryptofaan en kynurenines tijdens immuunstimulatie met IFN-alfa: relatie met CNS immuunreacties en depressie. Mol Psychiatry. 2010;15(4):393-403. |
||
|
Schaefer M, Engelbrecht MA, Gut O, et al. Interferon alpha (IFN-alfa) and psychiatric syndromes: a review. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2002;26(4):731-746. |
||
|
Brydon L, Walker C, Wawrzyniak A, et al. Synergetische effecten van psychologische en immuunstressoren op inflammatoire cytokine- en ziektereacties bij mensen. Brain Behav Immun. 2009;23(2):217-224. |
||
|
Geubelle F. . Clin Chim Acta. 1956;1(3):225-228. |
||
|
Strike PC, Wardle J, Steptoe A. Mild acute inflammatoire stimulatie induceert voorbijgaande negatieve stemming. J Psychosom Res. 2004;57(2):189-194. |
||
|
Zhang JC, Yao W, Dong C, et al. Blockade of interleukin-6 receptor in the periphery promotes rapid and sustained antidepressant actions: a possible role of gut-microbiota-brain axis. Transl Psychiatry. 2017;7(5):e1138. |
||
|
Leonard B, Maes M. Mechanistische verklaringen hoe celgemedieerde immuunactivatie, inflammatie en oxidatieve en nitrosatieve stress pathways en hun sequels en concomitanten een rol spelen in de pathofysiologie van unipolaire depressie. Neurosci Biobehav Rev. 2012;36(2):764-785. |
||
|
Liu Y, Ho RC, Mak A. Interleukine (IL)-6, tumornecrosefactor-alfa (TNF-α) en oplosbare interleukine-2-receptoren (sIL-2R) zijn verhoogd bij patiënten met een depressieve stoornis: een meta-analyse en meta-regressie. J Affect Disord. 2012;139(3):230-239. |
||
|
Ng QX, Peters C, Ho CYX, Lim DY, Yeo WS. A meta-analysis of the use of probiotics to alleviate depressive symptoms. J Affect Disord. 2018;228:13-19. |