Geboren en getogen in Bristol, Pennsylvania, begon Missanelli zijn carrière als journalist bij de Philadelphia Inquirer en stapte uiteindelijk over naar de radio bij 610 WIP en 93.3 WMMR. Missanelli trad in 2000 in dienst bij WPHL-TV, waar hij werkte als sportdirecteur en presentator. Hij verliet de zender in 2003 toen zijn contract afliep. In januari 2010 tekende hij een nieuwe meerjarige overeenkomst bij ESPN, 97.5 The Fanatic. Hij werd ontslagen bij 610 WIP in januari 2003 en begon een show met Joe Conklin op WMMR. Missanelli is ook een professor aan de Saint Joseph’s University.
In een interview met Philadelphia Eagles kicker David Akers, noemde Missanelli de Eagles kicker een “meisje” en bekritiseerde hem omdat hij geen “echte atleet” was en verwees naar hem als “gewoon een kicker”.
In 2006 werd Missanelli ontslagen bij WIP na een woordenwisseling met een producer ter plaatse, waarbij hij de producer zou hebben geslagen
Missanelli heeft herhaaldelijk de strijd aangebonden met de percepties van Philadelphia-fans, zoals hij zelf heeft geschreven: “Laat me verzekeren dat wanneer ik scheur in een gast, zoals Michael Wilbon of een Skip Bayless of een Keith Law, het om een goede reden is die absoluut niets te maken heeft met mij persoonlijk en alles te maken heeft met het hebben van de ruggen van de mensen, die het smerige water van Philly fan perceptie, bevorderd door luie nationale media nitwits, veel te lang hebben moeten betreden.”
In juli 2010 profileerde Philadelphia Magazine Missanelli in een artikel waarin de Philadelphia-sportpraatradio-waarderingsoorlog werd beschreven.
In 2017 werd Missanelli ontslagen van zijn 6ABC-optreden vanwege opmerkingen die hij maakte over een vrouwelijke ESPN-omroeper.
In mei 2020, terwijl hij in de ether was voor 97.5 The Fanatic en op televisie, raakte Missanelli in een verhit debat met producer Tyrone Johnson en sport update anchor Natalie Egenolf, over een incident waarbij een blanke vrouw ten onrechte de politie belde over een zwarte man in Central Park. Vlak voor het afbreken van de reclame was te zien hoe Missanelli boos zijn koptelefoon afzette. Toen het programma weer op televisie kwam, waren Missanelli en Johnson schreeuwend tegen elkaar te zien. Ze waren gedempt, maar Missanelli wees boos met zijn vinger, en leek te vloeken tegen Johnson.