Machado-Joseph Disease Fact Sheet

Wat is de ziekte van Machado-Joseph?

De ziekte van Machado-Joseph (MJD)-ook wel spinocerebellaire ataxie type 3 (SCA3)genoemd – is een van de ongeveer 30 erkende, dominant overervende vormen van ataxie. Ataxie is een algemene term die gebrek aan spiercontrole of coördinatie betekent. MJD wordt gekenmerkt door langzaam voortschrijdende onhandigheid in armen en benen, een wankelende, slingerende gang die kan worden aangezien voor dronkenschap, moeilijkheden met spreken en slikken, gestoorde oogbewegingen die soms gepaard gaan met dubbelzien of uitpuilende ogen, en spasticiteit van de onderste ledematen. Sommige mensen ontwikkelen dystonie (aanhoudende spiersamentrekkingen die een verdraaiing van het lichaam en de ledematen, herhaalde bewegingen en abnormale houdingen veroorzaken) of symptomen die lijken op die van de ziekte van Parkinson. Anderen kunnen fasciculaties (stuiptrekkingen) van het gezicht of de tong, neuropathie, of problemen met urineren en het autonome zenuwstelsel ontwikkelen.

De klinische manifestaties van MJD kunnen zeer variabel zijn, zelfs onder getroffen personen in dezelfde familie. Dit brede scala aan symptomen weerspiegelt het specifieke type mutatie dat MJD veroorzaakt: een herhaalde uitbreiding in de DNA-code die varieert in grootte bij de getroffen personen. Hoe langer de uitbreiding, hoe ernstiger de ziekte. Met andere woorden, een langere herhalingsexpansie veroorzaakt een ziekte die vroeger in het leven begint en een breder spectrum van neurologische symptomen vertoont. Bij de meeste personen met MJD beginnen de symptomen meestal in het derde tot vijfde decennium van het leven, maar ze kunnen al in de vroege kinderjaren beginnen of pas 70 jaar oud worden.

MJD is een progressieve ziekte, wat betekent dat de symptomen met de tijd verergeren. De levensverwachting varieert van midden dertig voor degenen met de ernstigste vormen van MJD op jonge leeftijd tot een bijna normale levensverwachting voor degenen met milde, late vormen. De doodsoorzaak voor degenen die vroeg aan de ziekte overlijden is vaak aspiratiepneumonie.

De naam “Machado-Joseph” is afkomstig van twee families van Portugees/Azoreaanse afkomst die in de jaren zeventig van de vorige eeuw behoorden tot de eerste families die werden beschreven met de unieke symptomen van de ziekte. De prevalentie van de ziekte is het hoogst onder mensen van Portugese/Azorese afkomst. Bijvoorbeeld, onder immigranten van Portugese afkomst in New England, is de prevalentie ongeveer één op 4.000, en de hoogste prevalentie in de wereld, ongeveer één op 140, komt voor op het kleine Azorese eiland Flores. Kort nadat het gendefect werd ontdekt, werd ontdekt dat een erfelijke ataxie in Europese families, bekend als SCA3, door precies dezelfde mutatie wordt veroorzaakt. SCA3 en MJD zijn dus dezelfde aandoening.

top

Wat zijn de verschillende typen van de ziekte van Machado-Joseph?

Alle personen met MJD hebben dezelfde ziektegenmutatie: een DNA-repexpansie in het ATXN3-gen. Het brede scala aan symptomen onder de getroffen personen heeft onderzoekers ertoe gebracht de ziekte in verschillende typen te verdelen, die zich in grote lijnen onderscheiden door de leeftijd waarop de ziekte ontstaat en het scala aan symptomen. Type I MJD wordt gekenmerkt door een begin tussen ongeveer 10 en 30 jaar oud, met een snellere progressie en meer dystonie en rigiditeit dan ataxie. Type II, de meest voorkomende vorm van MJD, begint meestal tussen de leeftijd van ongeveer 20 en 50 jaar, heeft een gemiddelde progressiesnelheid en veroorzaakt verschillende symptomen, waaronder een duidelijke ataxie, spastisch lopen en versterkte reflexreacties. Personen met MJD type III hebben het recentste begin van de ziekte (beginnend tussen ongeveer 40 en 70 jaar), die relatief traag evolueert en evenzeer gekenmerkt wordt door perifere neuromusculaire betrokkenheid (spiertrekkingen, zwakte, atrofie, en abnormale gewaarwordingen zoals gevoelloosheid, tintelingen, krampen en pijn in de handen en voeten) als door ataxie. De meeste personen met MJD, maar vooral die met type I en II, ondervinden een of meer problemen met het gezichtsvermogen, waaronder dubbelzien of wazig zien, verlies van vermogen om kleur en/of contrast te onderscheiden, en onvermogen om oogbewegingen onder controle te houden. Sommige personen ervaren ook duidelijke, op de ziekte van Parkinson gelijkende symptomen, zoals trage bewegingen, stijfheid of stijfheid van de ledematen en de romp, en tremor of beven in de handen.

top

Wat veroorzaakt de ziekte van Machado-Joseph?

MJD wordt geclassificeerd als een van de vele dominant overervende ataxieën, met name de spinocerebellaire ataxieën of SCA’s. Bij de SCA’s, waarvan bijna 30 afzonderlijke genetische oorzaken zijn geïdentificeerd, leidt degeneratie van cellen in de achterhersenen tot een verminderde coördinatie van de bewegingen. De achterhersenen omvatten het cerebellum (een grote bundel hersenweefsel die op een broodje lijkt en zich aan de achterkant van het hoofd bevindt), de hersenstam en het bovenste deel van het ruggenmerg. MJD wordt in een autosomaal dominant patroon overgeërfd, wat betekent dat een getroffen persoon een enkel ziekmakend MJD-allel heeft (een allel is de helft van een genenpaar dat zich op dezelfde plaats op iemands chromosomen bevindt) en een normaal MJD-allel, en beide allelen aan de volgende generatie kan doorgeven. Elk kind van een zieke ouder heeft 50 procent kans om het allel van de ziekte te erven. Als het kind het ziekmakende gen erft, zal hij of zij uiteindelijk symptomen van de ziekte ontwikkelen. Een kind dat het ziektegenerfde allel niet erft, zal de ziekte niet ontwikkelen en kan deze niet aan de volgende generatie doorgeven.

MJD behoort tot een klasse van genetische aandoeningen die uitgebreide herhaalde ziekten worden genoemd. Mutaties in expanded repeat-ziekten zijn abnormaal lange herhalingen van een normale herhaling van drie letters van de genetische code van het DNA. In het geval van MJD wordt de codesequentie “CAG” herhaald in het ATXN3-gen, dat het ziekte-eiwit produceert dat ataxine-3 wordt genoemd. Wanneer dit eiwit gemuteerd is, heeft het de neiging zich abnormaal te vouwen en zich op te hopen in aangetaste hersencellen. Het geaccumuleerde ataxine-3 eiwit vormt abnormale klonters die inclusielichamen worden genoemd, en die zich in de celkern bevinden. Hoewel de klonters zelf misschien niet giftig zijn voor de hersencellen, weerspiegelen ze wel een probleem in de eiwitvouwing dat waarschijnlijk de normale eigenschappen van het ataxine-3-eiwit beïnvloedt.

Een ongewoon kenmerk van MJD en veel andere uitgebreide herhalingsziekten is een fenomeen dat anticipatie wordt genoemd. Anticipatie is het opmerkelijke feit dat kinderen van aangedane ouders de neiging hebben om eerder in het leven symptomen van de ziekte te ontwikkelen en ernstiger symptomen kunnen ervaren. Dit is te wijten aan de neiging van de uitgebreide herhaalde mutatie om verder uit te breiden wanneer het wordt doorgegeven aan de volgende generatie, vooral wanneer het wordt doorgegeven van de vader. Omdat langere uitbreidingen de ziekte eerder en ernstiger veroorzaken, leidt deze moleculaire groei van de ene generatie op de volgende gemiddeld ook tot een vroegere aanvangsleeftijd in de volgende generaties. Hoewel langere herhalingen de neiging hebben om de ziekte vroeger te laten beginnen, is het onmogelijk om het tijdstip en het verloop van de ziekte voor een individu precies te voorspellen op basis van alleen de herhalingslengte.

Op wereldwijde basis lijkt MJD of SCA3 de meest voorkomende autosomaal dominant overervende vorm van ataxie te zijn.

top

Hoe wordt de ziekte van Machado-Joseph gediagnosticeerd?

De diagnose MJD wordt door artsen gesteld door de symptomen van de ziekte te herkennen en door een familiegeschiedenis af te nemen. Zij stellen gedetailleerde vragen over familieleden die symptomen van de ziekte vertonen (of vertoonden), het soort symptomen dat bij deze familieleden is waargenomen, de leeftijd(en) waarop de ziekte is begonnen, en de progressie en ernst van de symptomen. Een definitieve diagnose van MJD kan alleen worden gesteld met een genetische test. De genetische test voor MJD (SCA3) is zeer nauwkeurig. Personen die risico lopen op MJD (d.w.z. een aangedane ouder hebben) maar geen symptomen hebben, kunnen een presymptomatische test ondergaan om te bepalen of zij drager zijn van het allel van de ziekte (en dus later de ziekte zullen ontwikkelen). Het laten uitvoeren van presymptomatische tests is een zeer persoonlijke beslissing die risicodragers pas moeten nemen nadat zij de mogelijke voor- en nadelen volledig hebben overwogen. Veel personen met een verhoogd risico kiezen ervoor om deze test niet te ondergaan uit bezorgdheid voor discriminatie op het werk en moeilijkheden bij het verkrijgen of behouden van verzekering, onder andere redenen. Voor meer informatie over genetische testen en counseling kunt u de organisaties raadplegen die in het gedeelte “Waar kan ik meer informatie krijgen?”

top

Hoe wordt de ziekte van Machado-Joseph behandeld?

MJD is ongeneeslijk, maar sommige symptomen van de ziekte kunnen worden behandeld. Levodopa therapie (gebruikt bij de behandeling van personen met de ziekte van Parkinson) kan parkinson kenmerken (stijfheid en traagheid van bewegingen, vaak gepaard gaande met een tremor) gedurende vele jaren verlichten. Krampstillende medicijnen, zoals baclofen, kunnen spasticiteit helpen verminderen. Botulinetoxine kan ernstige spasticiteit en sommige symptomen van dystonie behandelen, maar moet pas in laatste instantie worden gebruikt vanwege de mogelijke bijwerkingen, zoals slikproblemen (dysfagie). Spraakproblemen (dysartrie) en dysfagie kunnen worden behandeld met medicijnen en spraaktherapie. Het dragen van een prismabril kan wazig of dubbel zien verminderen, maar oogchirurgie heeft slechts voordelen op korte termijn door de progressieve degeneratie van de oogspieren. Fysiotherapie kan mensen helpen om te gaan met handicaps die gepaard gaan met loopstoornissen, en fysieke hulpmiddelen, zoals rollators en rolstoelen, kunnen mensen helpen bij alledaagse activiteiten. Slaperigheid overdag, een veel voorkomende klacht bij MJD (net als slaapstoornissen in het algemeen), kan worden behandeld met modafanil en zou aanleiding moeten zijn voor een formeel slaaponderzoek. Andere problemen, zoals krampen en urinestoornissen, kunnen worden behandeld met medicijnen en medische zorg.

top

Wat voor onderzoek wordt er gedaan?

Het National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) ondersteunt onderzoek naar MJD en andere gerelateerde neurodegeneratieve ziekten in een poging om te leren hoe deze ziekten beter kunnen worden behandeld, voorkomen, en zelfs genezen. Lopend onderzoek omvat inspanningen om de genetische, moleculaire en cellulaire mechanismen die ten grondslag liggen aan ziekten die verband houden met MJD, beter te begrijpen.

Onderzoek wijst er nu op dat overlappende mechanismen betrokken kunnen zijn bij triplet repeat aandoeningen zoals MJD, ongeacht of de repeat zich in een eiwitproducerend of coderend gebied van het gen bevindt. Modificaties van het gemuteerde eiwit kunnen de toxiciteit beïnvloeden, wat kan verklaren waarom sommige triplet repeat ziekten pas op latere leeftijd optreden.

Andere onderzoeksgebieden omvatten de ontwikkeling van nieuwe therapieën om de symptomen van MJD te behandelen, inspanningen om diagnostische markers te identificeren en de huidige diagnostische procedures voor de ziekte te verbeteren, en bevolkingsstudies om getroffen families te identificeren.

top

Waar kan ik meer informatie krijgen?

Voor meer informatie over neurologische aandoeningen of onderzoeksprogramma’s die worden gefinancierd door het National Institute of Neurological Disorders and Stroke, kunt u contact opnemen met het Brain Resources and Information Network (BRAIN) van het instituut op:

BRAIN
P.O. Box 5801
Bethesda, MD 20824
800-352-9424

Informatie is ook verkrijgbaar bij de volgende organisaties:

National Ataxia Foundation (NAF)
2600 Fernbrook Lane North
Suite 119
Minneapolis, MN 55447-4752
[email protected]
Tel: 763-553-0020
Fax: 763-553-0167

National Organization for Rare Disorders (NORD)
55 Kenosia Avenue
Danbury, CT 06810
[email protected]
Tel: 203-744-0100; Voicemail: 800-999-NORD (6673)
Fax: 203-798-2291

Dystonia Medical Research Foundation
1 East Wacker Drive
Suite 2810
Chicago, IL 60601-1905
[email protected]
Tel: 312-755-0198
Fax: 312-803-0138

National Aphasia Association
P.O. Box 87
Scarsdale, NY 10583
[email protected]
Tel: 212-267-2814; 800-922-4NAA (4622)
Fax: 212-267-2812

American Speech-Language-Hearing Association (ASHA)
2200 Research Boulevard
Rockville, MD 20850
[email protected]
Tel: 800-638-8255
Fax: 301-571-0457

Genetic Alliance
4301 Connecticut Avenue, N.W.
Suite 404
Washington, DC 20008-2369
[email protected]
Tel: 202-966-5557; 800-336-GENE (4363)
Fax: 202-966-8553

“Machado-Joseph Disease Fact Sheet”, NINDS, Publicatiedatum februari 2010.

NIH Publication No. 10-2716

Terug naar de informatiepagina over de ziekte van Machado-Joseph

Zie een lijst van alle NINDS-aandoeningen

Publicaciones en Español

Enfermedad de Machado-Joseph

Prepared by:
Office of Communications and Public Liaison
National Institute of Neurological Disorders and Stroke
National Institutes of Health
Bethesda, MD 20892

NINDS gezondheidsgerelateerd materiaal wordt alleen voor informatieve doeleinden verstrekt en vertegenwoordigt niet noodzakelijkerwijs de goedkeuring door of een officieel standpunt van het National Institute of Neurological Disorders and Stroke of enige andere federale instantie. Advies over de behandeling of verzorging van een individuele patiënt dient te worden verkregen door consultatie van een arts die die patiënt heeft onderzocht of bekend is met de medische voorgeschiedenis van die patiënt.

Alle door de NINDS gepubliceerde informatie behoort tot het publieke domein en mag vrijelijk worden gekopieerd. Verwijzing naar de NINDS of de NIH wordt op prijs gesteld.