Lessen uit de Avandia-controverse
Verlaging van A1C is misschien niet genoeg.
De DCCT en UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) toonden aan dat intensieve behandeling om A1C te verlagen het risico op nefropathie, retinopathie en neuropathie verlaagde bij patiënten met type 1 (3) en type 2 diabetes (11,12). Er is ook klinisch voordeel gemeld voor acarbose (13,14). Op basis van de DCCT heeft de FDA A1C geaccepteerd als een surrogaatmarker voor de goedkeuring van nieuwe geneesmiddelen voor de behandeling van diabetes. De goedkeuringsnormen werden besproken op een vergadering van het adviescomité van de FDA in maart 1998. Hoewel de FDA nooit een leidraad voor de industrie voor de ontwikkeling van geneesmiddelen voor de behandeling van diabetes heeft uitgegeven, werden de belangrijkste punten van de door het adviescomité besproken ontwerp-leidraad grotendeels opgenomen in de door het Europees Bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling (EMEA) gebruikte normen, die sinds 2002 op de website van het EMEA zijn geplaatst.
In tegenstelling tot oudere middelen, is niet aangetoond dat het gebruik van TZD’s het risico op complicaties van diabetes vermindert. Klinisch voordeel werd verondersteld te volgen als gevolg van verlaging van A1C. Bij gebrek aan direct bewijs van een gunstig effect, was het rapport waarin melding werd gemaakt van een verhoogd risico op myocardischemie met rosiglitazone bijzonder verontrustend.
Outcome trials moeten worden overwogen.
De anomalie dat muraglitazar en rosiglitazone de glucosespiegels verlaagden maar het risico op cardiale ischemie leken te verhogen, heeft Psaty en Furburg (6) ertoe gebracht op te roepen om zo snel mogelijk na de goedkeuring van een nieuw antidiabetesmiddel grote, langdurige gerandomiseerde klinische onderzoeken te voltooien om de gezondheidsvoordelen en risico’s van de nieuwe behandeling vast te stellen. Deze auteurs hebben eerder gewaarschuwd tegen de onkritische aanvaarding van surrogaat eindpunten (15) en hebben er onlangs op gewezen dat de American Diabetes Association erkent dat het verlagen van A1C om macrovasculaire ziekten te voorkomen eerder gebaseerd is op epidemiologische studies dan op gecontroleerde klinische trials (16).
Hoewel ik de wenselijkheid van lange-termijn uitkomsten trials erken, twijfel ik er niet aan dat hyperglykemie op zich schadelijk is. De eis dat een onderzoek naar de resultaten moet zijn voltooid voordat goedkeuring wordt verleend, zou de goedkeuring van nieuwe geneesmiddelen vertragen. Naar mijn mening moet de goedkeuring van geneesmiddelen voor de behandeling van type 2-diabetes gebaseerd blijven op de verandering in A1C, maar moet er vóór de goedkeuring een speciaal onderzoek naar de veiligheid worden uitgevoerd. Aanvullende veiligheidsgegevens moeten worden verkregen uit verlenging van de pivotal trials met 2 jaar na de datum van goedkeuring.
Het kan gepast zijn voor de FDA om een toezegging te eisen om een uitkomstenonderzoek te starten als voorwaarde voor goedkeuring. Maar deze eis moet worden ingegeven door bezorgdheid over de veiligheid van het geneesmiddel in kwestie. Het is onredelijk om te verwachten dat één enkele geneesmiddelenfabrikant de last zal dragen van het beantwoorden van fundamentele vragen zoals de aard van het verband tussen diabetes en hartziekten. De ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes)-proef, die wordt gefinancierd door de National Institutes of Health, tracht een antwoord te geven op dergelijke vragen.
De uitvoering van een succesvolle uitkomstproef veronderstelt dat men weet welke uitkomsten moeten worden gemeten, welke populatie van belang is, hoe vaak die uitkomsten voorkomen in de te testen populatie, en wat de geschikte vergelijkingspunten zijn. Er zijn twee basisbenaderingen voor dit soort proeven. De fabrikanten van pioglitazon en rosiglitazon hebben elk een andere aanpak gekozen voor het meten van de uitkomsten op lange termijn. Geen van beide is succesvol gebleken (17,18).
Een benadering is een placebogecontroleerd onderzoek waarbij het nieuwe middel wordt toegevoegd aan de achtergrondtherapie. Het probleem met deze opzet is dat elk voordeel dat met het nieuwe middel wordt waargenomen, kan worden toegeschreven aan een betere beheersing van de hyperglykemie op zich en niet aan een specifieke werking van het nieuwe middel. Zo bevestigde de PROactive-studie (PROspective pioglitAzone Clinical Trial in macroVascular Events) grotendeels de bevinding van de Britse PDS dat verlaging van de bloeddruk en de glucosespiegel het risico op complicaties van diabetes vermindert (19). Een alternatieve aanpak is het vergelijken van twee behandelingsregimes waarvan wordt aangenomen dat zij even doeltreffend zijn voor het onder controle houden van hyperglykemie. Een probleem hierbij is dat er geen gouden standaard voor vergelijking is. In de RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes)-studie werd rosiglitazone plus metformine vergeleken met een sulfonylureum plus metformine. Er is echter geen bewijs dat sulfonylureum en metformine de cardiovasculaire eindpunten verminderen. Bovendien kan worden verwacht dat goede patiëntenzorg de statistische power vermindert, omdat het ongewenste voorval van belang minder waarschijnlijk is dan eerder werd gedacht.
Als de medische officier bij de FDA die de Avandia-aanvraag aanvankelijk beoordeelde, heb ik aanbevolen dat een veiligheidstest na het in de handel brengen een voorwaarde voor goedkeuring zou zijn. Deze aanbeveling was gebaseerd op een onevenwichtigheid van cardiale ischemische voorvallen, gewichtstoename, en lipidenveranderingen in gecontroleerde proeven met een duur van 6-12 maanden (20). Dat er geen veiligheidstest werd uitgevoerd, werd door congreslid Waxman aangemerkt als een falen van het FDA-management (21). Anderzijds heeft het postmarketingonderzoek dat wel werd uitgevoerd, A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT), nuttige veiligheidsgegevens opgeleverd, ook al was het primaire doel de duurzaamheid van de werkzaamheid te beoordelen. Troglitazon was uit de handel genomen wegens een onaanvaardbaar hoog risico van leverfalen (22). Uit ADOPT bleek echter dat chronisch gebruik van rosiglitazon veilig was voor de lever. Van bijzonder belang is de bevinding van ADOPT dat rosiglitazon het risico van fracturen bij postmenopauzale vrouwen verhoogt (23). Hetzelfde werd gevonden voor pioglitazon in PROactive, een langetermijnstudie bedoeld om de cardiale effecten te onderzoeken (24). Het verhoogde fractuurrisico was onverwacht en illustreert dat een veiligheidsonderzoek na het in de handel brengen een breed net moet werpen.
Troeven met combinatietherapie moeten opnieuw worden geëvalueerd.
Troglitazon werd aanvankelijk goedgekeurd om te worden gebruikt in combinatie met insuline. Daarna volgden indicaties voor monotherapie en gebruik met sulfonylureumderivaten. Troglitazon werd nooit gelabeld om te worden toegevoegd aan metformine monotherapie. De aanvankelijke goedkeuring van rosiglitazon was daarentegen bedoeld voor toevoeging aan monotherapie met metformine. De weg die werd gekozen voor de ontwikkeling van rosiglitazone lijkt dus eerder te zijn ingegeven door de wens om een gat in de markt te vullen (TZD plus metformine) dan door verschillen in farmacologie tussen troglitazone en rosiglitazone.
Dat sponsors nieuwe geneesmiddelen trachten te ontwikkelen om een gat in de markt te vullen, kan gedeeltelijk worden toegeschreven aan de FDA. Volgens de thans gehanteerde normen zijn klinische proeven nodig voor elk van de situaties waarin de geneesmiddelen zullen worden gebruikt: monotherapie en combinaties met metformine, sulfonylureeën, insuline, enz. Deze aanpak moet worden heroverwogen. Er zijn geen voorbeelden van goedgekeurde geneesmiddelen die werkzaam waren als monotherapie of in combinatie met metformine, maar niet in combinatie met andere middelen. Het lijkt dus niet nodig voor elke situatie werkzaamheidstests te eisen. Daarentegen zijn in sommige situaties wel veiligheidsproblemen aan het licht gekomen, maar in andere niet. Zo kwam congestief hartfalen als probleem naar voren in de trial van rosiglitazon met insuline, maar niet in trials van rosiglitazon monotherapie. Ook moet worden opgemerkt dat het problematisch is om de werkzaamheid van een nieuw geneesmiddel te beoordelen bij patiënten die met insuline worden behandeld, omdat de dosis insuline moet worden aangepast op basis van veranderingen in de glycemie. Om deze redenen moeten combinatietests met insuline worden gestructureerd om de veiligheid te evalueren.