Abstract
Autisme Spectrum Stoornis (ASS) wordt gedefinieerd door de gelijktijdige aanwezigheid van twee kernsymptomen: verandering in sociale communicatie en repetitief gedrag en/of beperkte interesses. Bij kinderen en volwassenen met ASS worden regelmatig prikkelbaarheid, zelfverwondend gedrag (SIB), en ADHD-achtige symptomen waargenomen. In deze situaties worden soms farmacologische behandelingen gebruikt. Behandelingen op basis van selectieve serotonine heropname remmers (SSRI’s) zijn het onderwerp geweest van verschillende publicaties: casusbesprekingen en gecontroleerde studies, die beide werkzaamheid aantonen op de hierboven genoemde symptomen, ook al is er geen consensus bereikt over het gebruik ervan. In dit artikel worden vier klinische gevallen gepresenteerd van kinderen met de diagnose ASS die tevens ADHD-achtige symptomen vertoonden en/of SIB en/of ander hetero-agressief gedrag of prikkelbaarheid en impulsiviteit, behandeld met lage doses fluoxetine.
1. Inleiding
ASD wordt gedefinieerd door de copresence van twee kernsymptomen: verandering in sociale communicatie en repetitief gedrag en/of beperkte interesses . De diagnose kan zeer vroeg worden gesteld, meestal na de leeftijd van 2 jaar. Wat de farmacologische behandeling van ASS betreft, gaat het slechts om enkele van de symptomen, zoals zelfverwondend gedrag (SIB), prikkelbaarheid, angst, en ADHD-achtige symptomen. Verschillende studies tonen de doeltreffendheid aan van antipsychotica, vooral die van de tweede generatie; sommige gecontroleerde studies tonen een verbetering aan van sommige kernsymptomen door behandeling met SSRI’s . In het algemeen is er echter weinig consensus over het meest efficiënte type SSRI-behandeling, en meta-analyses tonen aan dat er geen klinisch voordeel is voor de volwassen en minderjarige ASS-populatie bij gebruik van SSRI’s; sommigen melden zelfs dat SSRI-behandeling schadelijk kan zijn.
Het gebruik van SSRI’s bij kinderen met ASS is het onderwerp geweest van verschillende case report studies, evenals van enkele gerandomiseerde klinische trials (RCT) . Cook et al. gebruikten fluoxetine bij 23 kinderen en volwassenen met ASS en mentale retardatie. Deze studie rapporteerde verbetering in sommige symptomen, maar ook significante bijwerkingen (waarschijnlijk gerelateerd aan het gebruik van hoge doses: 20 tot 80 mg/dag). In een cross-over studie zagen Hollander e.a. een verbetering in het repetitieve gedrag van 39 kinderen met ASS bij gebruik van een gemiddelde einddosis van 9,9 mg fluoxetine per dag. Leventhal e.a. publiceerden een placebobehandeling gevolgd door een gerandomiseerde cross-over studie waarin 15 kinderen met ASS werden behandeld met fenfluramine. Dit type SSRI-behandeling verhoogt de serotonine-afgifte bij een hogere dosis. De studie toonde echter geen duidelijke voordelen aan bij het gebruik van deze behandeling, ondanks verbetering in hyperactiviteit en in emotionele en sociale reacties. King e.a. gebruikten citalopram bij de behandeling van 149 ASS bij kinderen en toonden een algemeen gebrek aan werkzaamheid van citalopram aan. Hollander e.a. en McDougle e.a. toonden de werkzaamheid aan van SSRI’s bij volwassenen met ASS: Hollander e.a. gebruikten fluoxetine bij 37 volwassen patiënten en vonden verbetering in repetitief gedrag (dosis: 20-80 mg/dag). McDougle et al. gebruikten fluvoxamine en vonden een verbetering in agressie en ongepaste reacties bij 30 volwassen patiënten (dosis max. 300 mg/dag).
In dit artikel presenteren de auteurs vier klinische gevallen van kinderen met een ASS-diagnose met ADHD-achtige symptomen en/of SIB en/of ander heteroagressief gedrag en/of prikkelbaarheid en impulsiviteit. Elk van hen werd behandeld met lage doses fluoxetine, als volgt gespecificeerd: 2,5 mg/d (vloeibare formulering) in de ochtend gedurende de eerste week, gevolgd door een flexibel titratieschema op basis van gewicht en verdraagbaarheid. Het protocol van Hollander et al. wordt hier gereproduceerd, waarbij kinderen met ASS lage doses fluoxetine kregen. Patiënten werden beoordeeld met behulp van de Clinical Global Impression Scales (CGI) gedurende de tijd van fluoxetine introductie en observatie. Geen van hen had vóór de gerapporteerde proef een SSRI-behandeling geprobeerd.
2. Casus 1
Een 8-jarig meisje (19 kg) had een ASS-diagnose volgens de DSM-5 en ADI-R criteria op basis van door de ouders verstrekte informatie. Ze had ook een aanzienlijke mentale retardatie, met ernstige SIB (met haar hoofd tegen voorwerpen bonken en in haar handen bijten), waardoor haar entourage genoodzaakt was haar dagelijks en permanent fysiek in bedwang te houden. Zij verbleef het grootste deel van haar tijd in een dagkliniek. Zij kreeg de volgende farmacologische behandeling: risperidon 2 mg/d en cyamemazine 80 mg/d zonder wijziging van haar SIB en ten koste van een aanzienlijke vertraging en een manifestatie van een neiging tot afstomping. De CGI ernst van ziekte score was op vijf (duidelijk ziek). We verminderden en stopten risperidon en startten valproïnezuur. Na vier weken valproïnezuur 400 mg/d in combinatie met cyamemazine (60 mg/dag), verbeterde de SIBs niet. Vervolgens voegden we fluoxetine 2,5 mg/d toe en verhoogden dit na een week tot 5 mg/d en tot 10 mg/d in de derde week. Na een week stond de CGI-verbeteringsschaal (CGI-I) op twee; na drie weken was deze gedaald tot 1 (zeer sterk verbeterd). Wij stelden ook een significante afname van de angst vast, evenals het verdwijnen van SIB (verdwijnen van het gedrag dat bestaat uit het slaan met en het wrijven van haar hoofd tegen voorwerpen). Er moet echter worden opgemerkt dat de entourage het verband om haar handen heeft gehouden omdat ze erop bleef bijten, ook al deed ze dat met minder intensiteit dan voorheen. Er waren geen bijwerkingen. Na drie maanden fluoxetine bleef haar klinische toestand stabiel.
3. Casus 2
Een 12-jarige jongen (70 kg), met DSM-5 criteria voor een ASS en ADI-R die deze diagnose bevestigde, vertoonde extreme prikkelbaarheid, geweld en impulsiviteit, evenals SIB (hij had zeven televisietoestellen uit het raam gegooid). De CGI ernst van de ziekte scoorde op zes (ernstig ziek). In de dagkliniek waar hij het grootste deel van zijn tijd doorbracht, was het moeilijk voor het personeel om zijn impulsiviteit en onvoorspelbaarheid te beheersen. Zijn behandeling bestond uit risperidon 4 mg/d en loxapine 80 mg/d. Ondanks deze farmacologische behandeling bleven de episoden van agressie en SIBs aanhouden. Deze behandeling veroorzaakte een aanzienlijke gewichtstoename (8 kg in 5 maanden). Behandeling met fluoxetine 2,5 mg/d werd geïntroduceerd en verhoogd tot 5 mg/d na een week en tot 10 mg/d aan het begin van de derde week. Na één week was er een CGI-I score van drie, die afnam tot twee na twee weken behandeling en tot één na drie weken. Een dergelijke positieve klinische respons maakte een vermindering van risperidon tot 2 mg/d en van loxapine tot 60 mg/d mogelijk. De behandeling werd goed verdragen door de patiënt, en hij begon gewicht te verliezen (4 kg). Na twee maanden fluoxetine, blijft zijn klinische toestand stabiel.
4. Casus 3
Een 6-jarig mannelijk kind (30 kg) met DSM-5 criteria en ADI-R voor een ASS vertoonde problemen van SIB en repetitief gedrag (handen wassen gedurende meer dan 30 minuten ten minste twee tot drie keer per dag), ernstige prikkelbaarheid, frequent huilen, sociale terugtrekking, en ongepaste spraak. Behandeling met risperidon 2 mg/d had de prikkelbaarheid verbeterd en gedeeltelijk de SIB, maar het had ook geleid tot aanzienlijke gewichtstoename (vier kg in drie maanden). Een verlaging van de risperidon dosering leek noodzakelijk. Behandeling met fluoxetine 2,5 mg/d werd gestart, wat snel leidde tot een vermindering van ongepast gedrag (bijvoorbeeld impulsief over de grond kruipen in de klas). Na een week, was de CGI-I score op twee. De dosering werd geleidelijk verhoogd naar 5 mg/d de tweede week en naar 7,5 mg/d de derde week. Het repetitieve gedrag nam geleidelijk af. Na drie weken was de CGI-I score op één, en deze bleef stabiel gedurende negen weken. De dosering risperidon kon worden verlaagd tot 0,5 mg/dag en het gewicht van de patiënt bleef gelijk.
5. Casus 4
Een 12-jarige jongen (62 kg) met DSM-5 en ADI-R criteria voor een ernstig geval van ASS, inclusief ernstige ADHD-achtige symptomen, had vaak fysieke dwang nodig en verbeterde niet ondanks een langdurige behandeling met risperidon 3 mg/d evenals melatonine 4 mg voor het slapen gaan. De CGI ernst van de ziekte scoorde op 6 (ernstig ziek). Het gedragspatroon omvatte prikkelbaarheid, duidelijke agitatie, huilen, ernstige hyperactiviteit, en andere gedragingen die typisch zijn voor deze stoornis. Hij was ook angstig, wat de situatie in zijn dagkliniek, waar hij het grootste deel van zijn tijd doorbracht, des te moeilijker maakte. Een voorschrift van fluoxetine 2,5 mg/d werd gestart met een onmiddellijke en volledige verbetering van ADHD-achtige symptomen: CGI-I na een week behandeling was op een één, waardoor dit geval de meest opmerkelijke van de vier hier gepresenteerde. De behandeling met fluoxetine werd voortgezet met een verhoging van de dosering tot 5 mg/d om een verlaging van de risperidondosis tot 1 mg/d mogelijk te maken. De CGI-I score bleef stabiel op één gedurende de negen weken.
6. Discussie
Deze vier gevallen suggereren dat de behandeling van SIB en ADHD-achtige symptomen evenals prikkelbaarheid bij patiënten gediagnosticeerd met ASS kan worden verbeterd door lage doses fluoxetine (gemiddelde dosis: 8,75 mg/d; range: 5-10 mg). In alle vier de gevallen zagen we een snelle verbetering in hyperactiviteit, rusteloosheid, en inadequaat gedrag. De gemeten CGI-I scores waren bijna op twee en drie tegen het einde van een week behandeling en zelfs verlaagd tot een, zoals aangetoond in geval 4.
Het moet ook worden opgemerkt dat al onze patiënten werden behandeld met antipsychotica (risperidon), die bijwerkingen hadden: naast gewichtstoename, was er ook sprake van enige emotionele en cognitieve stoornissen (vooral in gevallen 1 en 2). Met het afbouwen van de antidopaminerge medicatie, werden de kinderen cognitief en emotioneel meer verbonden. In casus 1 gaf risperidon 2 mg/d niet alleen geen verbetering van SIB, maar het liet het kind ook achter in een toestand van emotionele afstomping. Na het staken van risperidon en de introductie van fluoxetine een paar weken later, stopte het kind met het slaan van zijn hoofd en begon een soort van zelf-sensorische activiteit, die bestond uit het aanraken en strelen van haar benen en dijen. Men zou zelfs de hypothese kunnen opstellen dat zij zich haar lichaamsbeeld en haar interoceptieve bewustzijn begon toe te eigenen door haar interoceptieve vermogens te verbeteren die door de antipsychotische behandeling waren geblokkeerd. Wat geval 2 betreft, een kind met ASS met grote impulsiviteit en fluoxetine, gecombineerd met risperidon en loxapine, verminderde zijn agressieve neigingen zonder bijwerkingen (slapeloosheid) te veroorzaken, afgezien van gewenst gewichtsverlies. Wat geval 3 betreft, ASS met een dwangmatige component (in het bijzonder handen wassen), de introductie van fluoxetine verbeterde met name het inadequate en dwangmatige gedrag en de angst. Wat betreft casus 4, een kind van 50 kg met non-verbale ASS met ADHD-achtige symptomen, leverde de toevoeging van 2,5 mg / d fluoxetine de meest dramatische verbetering op met bijna onmiddellijke vooruitgang, geëvalueerd één week na de behandeling met een CGI-I score van één. Het meest interessante aspect is de snelheid van de klinische respons op fluoxetine: zo werd een snelle klinische ontwikkeling waargenomen in geval 4 toen een verbetering in ADHD-achtige symptomen (en angst) werd gezien binnen 48 uur na de eerste dosis (2,5 mg/dag). Zulke snelle reacties op lage doses zijn, voor zover wij weten, niet eerder in de literatuur benadrukt. Ook met betrekking tot geval 4 zou het mogelijk kunnen zijn dat de verbetering van ADHD-achtige symptomen het gevolg is van de afname van angst. Men zou ook het begrip “lage dosis” kunnen preciseren: gezien het gewicht van de kinderen is de verhouding dosis/gewicht niet onbeduidend en kan vergeleken worden met de standaard doses van 20 mg/dag bij volwassenen voor geval 1 en geval 3. Het is echter belangrijk op te merken dat in verschillende studies de dosis hoger was dan de standaarddosis van 20 mg bij volwassenen en bij kinderen . Interessant is ook venlafaxine, een Noradrenaline-Serotonine Heropname-Inhibitor die bij een lage dosis (18,75 mg/dag) eerder een SSRI is en bij adolescenten en volwassenen met ASS voordelen aantoont.
Wat de mogelijke werkingsmechanismen betreft, kunnen verschillende perspectieven worden besproken. Deze zouden kunnen afhangen van enkele van de vragen die in onze casusbeschrijvingen onbeantwoord zijn gebleven. Ten eerste zou men zich kunnen afvragen of er een werking is die korter duurt dan de antidepressieve werking die geacht wordt verband te houden met de serotonine heropname remming. Zo ja, dan kan men zich ook afvragen of dit een afdoende argument is om een ander werkingsmechanisme in overweging te nemen. Deze vraag kan in verband met het volgende punt worden behandeld. Ten tweede zou men zich kunnen afvragen of fluoxetine al dan niet een specifieke rol speelt (zouden we dezelfde resultaten verkrijgen met andere SSRI?). Zoals in de inleiding vermeld, is fluoxetine de SSRI die het meest onderzocht is bij aan ASS gerelateerde gedragsproblemen bij kinderen, adolescenten en volwassenen. Eén grote, open studie met citalopram bij kinderen met ASS rapporteerde geen voordelen . Eén studie met fluvoxamine bij volwassenen met ASS liet positieve resultaten zien . Mocht fluoxetine een specifieke rol spelen, dan zou het interessant kunnen zijn te bedenken dat fluoxetine, in tegenstelling tot andere SSRI’s, de extracellulaire niveaus van noradrenaline en dopamine in de prefrontale cortex van muizen verhoogt, waarschijnlijk door blokkade van 5-HT2C receptoren, en dat fluoxetine de enige SSRI lijkt te zijn met een risico op misbruik . Ten derde kan men zich afvragen of zo’n lage dosis SSRI inderdaad voldoende is. Als het antwoord ja is, zou het dan mogelijk zijn om alternatieve mechanismen te overwegen? Zo lijken SSRI’s bij zeer lage doses te werken als een selectieve stimulant van de hersenen die inactief is op de 5-HT heropname .
In conclusie, in deze case reports vonden we dat het voorschrijven van fluoxetine, naast valproaat en cyamemazine (casus 1) of naast risperidon (casus 2, 3 en 4), effectief kon zijn op ernstige gedragssymptomen geassocieerd met ASS bij kinderen. Het is belangrijk om kinderpsychiaters te informeren over deze therapeutische mogelijkheid, ook al zou het moeilijk zijn om het percentage responders te voorspellen op basis van deze casussen en de literatuur. De rol van comedicatie blijft onbeantwoord aangezien geen van onze gevallen op fluoxetine monotherapie was.
Conflicts of Interest
De auteurs verklaren dat er geen belangenconflicten zijn met betrekking tot de publicatie van dit artikel.