De zure reputatie van lactaat is grotendeels verantwoordelijk voor het verkeerd interpreteren van de glycolytische route
Zure melk, waar melkzuur (lactaat) voor het eerst werd ontdekt, zet de toon voor wat jarenlang het negatieve handelsmerk is geworden van dit monocarboxylaat. Toen lactaat eenmaal werd aangetroffen in werkende spieren, kreeg het onmiddellijk de schuld van spiervermoeidheid en stijfheid. Reeds in 1898 toonde Fletcher aan dat het door hem gebruikte melkzuur (0,05-5,0%) rigor mortis teweegbracht in een uitgesneden kikker Gastrocnemiusspier die erin werd ondergedompeld. Hoe hoger de concentratie van het melkzuur, hoe sneller de rigor mortis intreedt. Bovendien hebben Fletcher en Hopkins aangetoond dat in aanwezigheid van zuurstof de overleving van de uitgesneden spier werd verlengd, evenals de versnelling van de verwijdering van lactaat uit de spier. Deze onderzoekers benadrukten de erkenning dat het lichaam over de middelen beschikt om zich van spierlactaat te ontdoen en dat er overvloedig bewijs is dat een dergelijke verwijdering het meest efficiënt is onder oxidatieve omstandigheden. Het dogma dat lactaat een spierproduct is dat verantwoordelijk is voor vermoeidheid en stijfheid, en dat aërobe omstandigheden de afvoer ervan bevorderen, was dus al stevig verankerd onder wetenschappers aan het begin van de twintigste eeuw. Het is vandaag de dag nog steeds verankerd onder atleten en hun coaches. Hill ging nog verder dan Fletcher door te suggereren dat de rol van zuurstof bij spiercontracturen tweeledig is, namelijk de duur van de warmteproductie te verkorten en het lactaat eruit te verwijderen. Hill’s standpunt en, uiteindelijk, het standpunt van de meerderheid van de wetenschappers die op dit onderzoeksgebied werkzaam waren, was dat lactaat geen brandstof is. Hill voerde aan dat de gemeten warmteproductie van lactaatoxidatie veel lager was dan de berekende waarde van de volledige verbranding ervan. Het is enigszins verbijsterend dat een wetenschapper van het kaliber van Hill zou beweren dat als lactaat een brandstof zou zijn, alle energie van zijn oxidatie zou vrijkomen als warmte. Het feit dat de gemeten warmte van lactaatoxidatie slechts 12% van de berekende warmteproductie was, zou hem en anderen erop moeten wijzen dat het grootste deel van de energie die vrijkomt bij lactaatoxidatie, 88%, omgezet zou kunnen worden in een andere vorm van energie of gecontroleerd gebruikt zou kunnen worden. De toonaangevende onderzoekers op dit gebied concludeerden in feite dat lactaat een afzonderlijke entiteit is van het lactaat dat tijdens de spierademhaling wordt geoxideerd en dat energie en CO2 oplevert. Bovendien stelden zij dat de energie die bij de ademhaling vrijkomt, wordt gebruikt voor de afvoer van lactaat.
Met een dergelijke reputatie werden pogingen ondernomen om lactaat de schuld te geven van de remmende effecten van cocaïnegebruik, aangezien verhoogde lactaatniveaus in de bloedstroom van cocaïnegebruikers werden vastgesteld of dat verhoogde lactaatproductie de oorzaak is van de verwoestende gevolgen van diabetes . Tegen de jaren 1920 was het centrale thema van deze en vele andere studies het spierweefsel en zijn glycolytische vorming van lactaat. Er werd aangenomen dat dit proces altijd anaeroob is en voornamelijk door de afbraak van glycogeen verloopt. Bovendien, wanneer aërobe oxidatie plaatsvindt, gebeurt dit pas nadat de spier samentrekt en het voornaamste doel ervan is de verwijdering van opgehoopt lactaat en de daarmee gepaard gaande acidose. Bovendien is de CO2 die daarbij vrijkomt te wijten aan de inwerking van het zuur op het bicarbonaat van het weefsel. Dit thema onderstreept duidelijk de zure reputatie van lactaat, althans wat het energiemetabolisme van de spieren betreft. De relatie tussen lactaat en glycogeen in de spieren en, uiteindelijk, in andere weefsels, met inbegrip van de hersenen, is een complicerende kwestie geweest bij het begrijpen van de glycolyse. “Otto Meyerhof en Archibald Hill ontvingen in 1923 gezamenlijk de Nobelprijs voor Fysiologie of Geneeskunde voor hun ontdekking van de vaste relatie tussen het verbruik van zuurstof en het metabolisme van lactaat in de spieren” . Hoewel de omzetting van glycogeen in lactaat in de spieren vandaag de dag nog steeds omstreden is, hebben beide Nobelprijswinnaars een langdurige invloed gehad op dit onderzoeksgebied. Tegen het midden van de jaren 1920 was het “de schuld geven” van lactaat als de boosdoener voor elke fysiologische stoornis of abnormale toestand een “gewoonte van de geest” geworden. Meer details over de neiging van wetenschappers in die tijd om lactaat te “demoniseren” zijn beschikbaar. Aangezien de meerderheid van de wetenschappers op het gebied van het koolhydraatmetabolisme in die dagen spierweefsel bestudeerde, beïnvloedden hun interpretatie van en opvattingen over de resultaten van hun studies in hoge mate diegenen die het koolhydraatmetabolisme van andere weefsels bestudeerden, met name de hersenen. Zo nam de kleine wetenschappelijke gemeenschap die de cerebrale glycolyse aan het einde van de jaren twintig en het begin van de jaren dertig onderzocht, de mening over van hun collega’s op het gebied van de spierglycolyse en aanvaardde het populaire dogma, volgens hetwelk lactaat een nutteloos eindproduct is dat de hersenen elimineren via oxidatie. Dat concept stond haaks op hun eigen opvatting dat de resultaten van hun studies konden wijzen op het oxidatieve gebruik van lactaat door hersenweefsel. Terwijl Hill en Meyerhof de leidende wetenschappers waren op het gebied van het koolhydraatmetabolisme in de spieren in de jaren 1920 en 1930, was E.G. Holmes hun tegenhanger op het gebied van het cerebrale koolhydraatmetabolisme. Deze laatste publiceerde samen met zijn echtgenote, B.E. Holmes, een reeks van vier uitstekende onderzoekspapers die zij de titel “Bijdragen tot de studie van het hersenmetabolisme” meegaven. Eerst toonden zij aan dat koolhydraten in de hersenen niet de bron zijn van hersenlactaat; de hersenen zijn echter wel in staat om lactaat te vormen uit toegevoegde glucose . In hun tweede studie stelden zij vast dat het lactaatgehalte in de hersenen daalt wanneer de bloedsuikerspiegel daalt, wat resulteert in een tekort aan glucose in de hersenen . In het derde artikel van de reeks stelden de Holmes vast dat hersenweefsel bij kamertemperatuur of onder anaërobe omstandigheden geen significante stijging van het lactaatgehalte of een significante daling van het glycogeenniveau vertoont, maar dat onder aërobe omstandigheden het lactaat snel verdwijnt, terwijl het glycogeenniveau ongewijzigd blijft. Aldus stelden de Holmes vast dat glucose de precursor is van lactaat in de hersenen en dat onder aërobe omstandigheden het lactaatgehalte in de hersenen daalt. Bovendien toonden deze onderzoekers aan dat hersenlactaat gevormd wordt uit glucose aangevoerd door het bloed en dat het niveau ervan stijgt en daalt met het bloedglucosegehalte, zowel onder hypo- als hyperglycemische omstandigheden. Bovendien toonden zij aan dat de hersenen van diabetici niet verschillen van de normale hersenen wat betreft de vorming van lactaat en de verwijdering ervan onder aërobe omstandigheden. In 1929 voegde Ashford zich bij Holmes en beiden konden aantonen dat de verdwijning van lactaat en het verbruik van zuurstof gecorreleerd zijn, hetgeen in wezen wijst op een aërobe benutting van lactaat door hersenweefsel. Bovendien toonden deze onderzoekers ook aan dat natriumfluoride (NaF), de eerste bekende glycolytische remmer, zowel de omzetting van glucose in lactaat als het zuurstofverbruik blokkeerde. Holmes toonde in een preparaat van grijze hersenstof aan dat het zuurstofverbruik volledig werd geremd door NaF in de aanwezigheid van glucose. Wanneer echter lactaat werd gebruikt in plaats van glucose, werd het zuurstofverbruik niet geremd door NaF. Bijgevolg concludeerde Holmes dat de omzetting van glucose in lactaat moet plaatsvinden vóór de oxidatie ervan door de grijze hersenmassa. Deze resultaten en hun duidelijke conclusie zijn gedurende meer dan acht decennia volledig genegeerd. Deze onwetendheid is vooral opvallend als men bedenkt dat toen de glycolytische route in 1940 werd opgehelderd, de rapporten van Holmes en Ashford al minstens een decennium beschikbaar waren en in aanmerking hadden moeten worden genomen voordat die opheldering bekend werd gemaakt. Men had ons dus 76 jaar geleden een ietwat ander beeld van de glycolytische route kunnen voorhouden dan dat waarin, afhankelijk van de aan- of afwezigheid van zuurstof, wordt geëindigd met respectievelijk pyruvaat of lactaat. Men zou een dergelijk scenario met vertrouwen moeten kunnen postuleren, aangezien de hoofdrolspelers die betrokken waren bij de configuratie van de glycolytische weg zich duidelijk bewust waren van het bestaan van de TCA-cyclus en de afhankelijkheid daarvan van het eindprodukt van de glycolyse, waarvan zij veronderstelden dat het pyruvaat was, hoofdzakelijk gebaseerd op Krebs en Johnson’s eigen suggestie dat pyruvaat het substraat van de TCA-cyclus is (zie hieronder).
Krebs en Johnson plaatsten zorgvuldig een vraagteken achter hun suggestie dat pyruvaat het substraat van de TCA-cyclus is. De ophelders van de glycolytische route namen echter een sprong in het duister en aanvaardden de suggestie van Krebs en Johnson als een feit en een gemakkelijke keuze, wanneer men het heersende dogma in aanmerking neemt dat lactaat het anaërobe product van spierglycolyse is en zo’n slechte reputatie heeft dat niemand het als een substraat voor de TCA-cyclus zou hebben beschouwd. Vandaar dat de negatieve reputatie van lactaat zich verschanste in de geesten van de wetenschappers die met hersenweefsel werkten, de oxidatie van lactaat aantoonden en oordeelden dat voor de oxidatie van glucose, deze eerst in lactaat moet worden omgezet. Het werk van het echtpaar Holmes, Ashford en Holmes en Holmes en Ashford over het koolhydraatmetabolisme in de hersenen is dus genegeerd en tot op de dag van vandaag duister gebleven, voornamelijk door een gewoonte van geest. Deze gewoonte weerhoudt veel wetenschappers ervan recentere gegevens te aanvaarden die het oude dogma van een glycolytische route met twee mogelijke uitkomsten, aëroob en anaëroob, in twijfel trekken. We mogen echter niet vergeten dat in 1940 zowel het feit dat de enzymen van de TCA-cyclus zich in de mitochondriën bevinden als de rol die deze organellen spelen bij de ademhaling onbekend waren. Eveneens onbekend in die tijd was het feit dat mitochondriën in hun membraan het enzym lactaatdehydrogenase (LDH) bevatten, dat lactaat kan omzetten in pyruvaat. Onwetendheid is begrijpelijk wat het grote publiek betreft, aangezien zowel coaches als atleten onverminderd doorgaan melkzuur de schuld te geven van spierpijn na anaerobe inspanningen, zelfs zo kort geleden als tijdens de Olympische Spelen van Rio, ondanks het feit dat deze bewering is weerlegd . Desondanks kan onwetendheid niet verklaren waarom het dogmatische concept van aerobe en anaerobe glycolyse onder wetenschappers blijft bestaan, aangezien de vandaag beschikbare kennis dit dogma niet ondersteunt. Vandaar dat de keuze van vele wetenschappers om deze kennis te negeren of te omzeilen zeer waarschijnlijk te wijten is aan gewoonte van geest .