Gaffigan begon haar carrière als actrice in het regionale theater en toen ze naar New York verhuisde, trad ze op in sketch comedy-groepen en kleine theatergezelschappen waar toneelschrijvers originele stukken ontwikkelden. Gaffigan richtte het non-profit theatergezelschap Shakespeare on the Playground op, gewijd aan het onderwijzen van geletterdheid en productie aan stadsjongeren door middel van het opvoeren van volledige Shakespeareaanse toneelstukken. Ze begon met het schrijven en produceren van komedies met haar vriend en toekomstige echtgenoot Jim Gaffigan. Sindsdien heeft Gaffigan geholpen bij het schrijven en produceren van alle 5 van Jim’s comedy specials, ook was ze de regisseur van zijn vijfde special.
Gaffigan schreef mee aan een tekenfilmserie genaamd Pale Force, met Jim Gaffigan en Conan O’Brien in de hoofdrollen, waarvoor ze een Emmy-nominatie kreeg. Ze werkte eraan met haar broers Paul Noth, een New Yorker cartoonist, en Patrick Noth, een komedieschrijver en componist.
In 2013 begon Gaffigan met het ontwikkelen van een pilot met haar man getiteld The Jim Gaffigan Show. Na het werken met NBC en CBS, landde de show bij TV Land waar Gaffigan alle 22 afleveringen samen met Jim schreef en uitvoerende produceerde. Ze regisseerde de slotaflevering van seizoen 2. In augustus 2016 besloten Jim en Jeannie niet verder te gaan met Seizoen 3 van de show, zodat ze meer tijd met hun gezin konden doorbrengen.
In juli 2015 verschenen de Gaffigans in het NPR-programma Ask Me Another, waar Gaffigan een versie van het Newlywed Game speelde; ze kreeg alle antwoorden goed.
Sinds 8 april 2016 is Gaffigan te zien in een marketingcampagne voor de 2017 Chrysler Pacifica met Jim Gaffigan en de kinderen van het echtpaar in de hoofdrol.
In maart 2016 ontving ze een Christopher Award voor de Seizoen 1 aflevering van The Jim Gaffigan Show, “My Friend the Priest”. Ze ontving ook de Eloquentia Perfecta award van Fordham University voor haar werk in Televisie en Media.
In mei 2016 hielden de Gaffigans de commencement address aan de Catholic University of America. De Gaffigans hielden op 20 mei 2018 ook de commencement address aan Gaffigan’s alma mater Marquette University. Ze kregen beiden een ere Doctor of Humane Letters graad als onderdeel van de afstudeerceremonie.
In juni 2018 brachten de Gaffigans een korte video uit, geschreven en geregisseerd door Gaffigan, met Jim, Marre, Jack, Katie, Michael en Patrick Gaffigan in de hoofdrol, genaamd A Short Film by @JeannieGaffigan.