Respiratoire complicaties vormen een belangrijk klinisch probleem bij thoraxchirurgie, dat leidt tot onaanvaardbaar hoge percentages morbiditeit, invaliditeit en mortaliteit3,4,5,6,7,8,9,11. Verschillende studies hebben buitengewoon hoge percentages pulmonale complicaties aangetoond, met name tot 40% pneumonie en tot 25% ARDS na ILE7,12,18,19. Peri-operatieve atelectase door één-longventilatie, postoperatieve pijn na thoracotomie die de ademhalingsfysiologie belemmert, manipulatie en letsel van de borstholte en de longen tijdens de operatie, alsook mogelijke beschadiging van de larynxzenuw door uitgebreide lymfeklierdissectie of cervicale oesofaguspreparatie met een verhoogd postoperatief risico op aspiratie werden geacht bij te dragen tot hoge pulmonale complicatiecijfers9,13,14. Behalve het duidelijk hogere aspiratiecijfer als gevolg van een vertraagde maaglediging en een verlies van de functionele slokdarm-gastrische junctie bij ILE-patiënten (10,8%, p = 0,006), zijn deze factoren niet alleen van toepassing op ILE, maar ook op MPR met conventionele thoracotomie. De eerder gerapporteerde longcomplicatiecijfers, met name voor longontsteking (tot 6%20,21,22) en ARDS (ongeveer 4% in de vroege fase na anatomische longresectie20,23) zijn echter aanzienlijk lager na MPR vergeleken met ILE, hoewel – zoals in de huidige studie is aangetoond – het percentage reeds bestaande chronische longziekten duidelijk hoger is bij MPR-patiënten.
In de huidige studie komen de complicatiecijfers na ILE overeen met die van eerder gerapporteerde patiëntencohorten7. Vooral het percentage postoperatieve respiratoire insufficiëntie dat leidt tot re-intubatie van ILE-patiënten is vergelijkbaar met of zelfs lager dan die welke in de recente literatuur zijn gemeld7,24. Niettemin werd de longontsteking retrospectief beoordeeld aan de hand van de “Uniforme Pneumonie Score “17. Het herziene scoringssysteem van Weijs et al.17 werd hierin toegepast in een licht gewijzigde versie ten opzichte van de huidige “International Guidelines for the Management of Severe Sepsis and Septic Shock 2012″25 door gebruik te maken van een lichaamstemperatuur ≥38,0 °C of ≤36,0 °C. Dit resulteerde in een hoge gevoeligheid van het scoresysteem voor retrospectieve beoordeling van longontsteking in ons patiëntencohort en een iets hoger percentage postoperatieve longontsteking van ILE- en MPR-patiënten (respectievelijk 39,8% en 20,4%) dan die welke in de recente literatuur zijn gerapporteerd7,15,16,24.
Naast de klinische diagnoses van pneumonie en ARDS werd de Horovitz OI (PaO2/FiO2) lager dan 300 mm Hg gebruikt als een gevoelige indicator van ademhalingsstoornissen, ongeacht de onderliggende longziekte26. Opmerkelijk is dat de klinische diagnose ARDS (acuut begin, bilaterale longinfiltraten, verminderde OI26) slechts bij een minderheid van onze patiënten met een OI < 300 mm Hg werd gesteld. Voor zover wij weten, zijn wij de eersten die een buitengewoon hoge cumulatieve incidentie van ademhalingsstoornissen tijdens POD 1-10 na ILE beschrijven die significant hoger is dan die van MPR-patiënten (p < 0,001). In het licht van een hogere preoperatieve prevalentie van reeds bestaande chronische longaandoeningen bij MLR-patiënten, die wordt weerspiegeld door de eerste intraoperatieve OI-waarde, is de slechte longfunctie van ILE-patiënten op POD 1 en daarna zelfs nog opvallender. Bij beide chirurgische benaderingen (ILE of MPR) was de toegang tot de borstholte echter dezelfde gestandaardiseerde rechtszijdige anterolaterale thoracotomie en ondergingen alle patiënten single-long beademing, evenals de meeste patiënten ziektespecifieke mediastinale lymfeklierdissectie.
De ontwikkeling van postoperatieve respiratoire complicaties na ILE en MPR is zeker een multifactorieel proces9: chirurgische weefselschade leidt tot een uitgebreide ontstekingsreactie, die de pulmonale endotheliale permeabiliteit kan verhogen. Vasculaire lekkage werd eerder verdacht bij te dragen aan acute longschade en ademhalingsstoornissen na oesofagectomie27,28,29,30. Dit zou het vroege postoperatieve begin van ARDS na oesofagectomie verklaren, zoals gerapporteerd door Howells et al.12. In onze studie werd pulmonale vasculaire lekkage echter niet rechtstreeks onderzocht.
Van de verschillende factoren die tot ademhalingsstoornissen kunnen leiden, wordt niet verwacht dat transfusiegerelateerde acute longschade verantwoordelijk is voor de verschillen tussen ILE en MPR, omdat de transfusiecijfers niet verschilden. De duur van eenmalige longventilatie werd in de studie van Tandon et al.21 als een significante bijdragende factor voor postoperatieve ARDS gemeld, terwijl deze in de studie van Morita et al.31 niet leek bij te dragen tot postoperatieve ARDS. In onze studie duurde de totale chirurgische procedure van ILE langer dan die van MPR. In tegenstelling tot de resultaten van Tandon et al.21 was de duur van het thoracale deel van ILE in onze studie echter aanzienlijk korter in vergelijking met MPR (p < 0,0001). Daarom kunnen we ook uitsluiten dat verschillen in de duur van de een-longsventilatie verantwoordelijk zijn voor de verschillen in ademhalingsstoornissen tussen ILE en MPR.
Ook moet rekening worden gehouden met de omvang van de weefselschade en het daaruit voortvloeiende vrijkomen van pro-inflammatoire schade-geassocieerde moleculaire patronen. Verwacht wordt dat ILE in het algemeen meer weefselschade veroorzaakt dan MPR, omdat naast de chirurgische manipulaties in de thorax ook een uitgebreide operatie in de buikholte wordt uitgevoerd. MPR-patiënten hadden echter tot POD 2 een hoger leukocytenaantal, wat verklaard zou kunnen worden door preoperatieve ontsteking in deze patiëntengroep. Verder waren de CRP niveaus vergelijkbaar op POD 1 en POD 2 en begonnen hoger te worden bij ILE patiënten vanaf POD 3. Vandaar dat de verhoogde CRP niveaus bij ILE patiënten waarschijnlijk niet direct gerelateerd zijn aan verschillen in de omvang of lokalisatie van operatie-geassocieerd trauma. We kunnen echter niet volledig uitsluiten dat er verschillen zijn in trauma-geassocieerde ontsteking, omdat er helaas geen pro-calcitonine of cytokine gegevens beschikbaar waren in deze retrospectieve studie. Ontstekingsmarkers moeten zorgvuldig worden onderzocht in toekomstige prospectieve studies. Naast trauma-geassocieerde ontsteking veroorzaakt door een uitgebreidere operatie, zou de tweede operatieplaats (laparotomie of laparoscopie) bij ILE procedures ook kunnen bijdragen aan pulmonale complicaties door toename van postoperatieve pijn. Voor trans-thoracale procedures is bekend dat minimaal-invasieve benaderingen resulteren in minder postoperatieve pijn en lagere pulmonale complicatiepercentages in vergelijking met conventionele open thoraxchirurgie16,31,32,33. Dit is niet alleen aangetoond voor totaal maar ook voor hybride minimaal-invasieve ILE procedures34,35,36,37. Briez et al. vonden dat een hybride minimaal-invasieve benadering met laparoscopie voor ILE-procedures evenals pijnbeheersing met epidurale anesthesie onafhankelijke factoren zijn die voorspellen tegen belangrijke postoperatieve pulmonale complicaties35. Ook in een onlangs gepubliceerde goed gecontroleerde multicenterstudie bespraken Mariette et al. verminderde pijn als gevolg van hun laparoscopische, hybride, minimaal-invasieve benadering van de ILE als de reden voor een verminderd percentage belangrijke pulmonale complicaties36. Verdere studies zijn nodig om dit potentiële beschermende effect te verduidelijken, vooral met betrekking tot de perioperatieve oxygenatie-indexen.
Het percentage neoadjuvante behandeling verschilde duidelijk tussen beide groepen. De rol van multimodale therapeutische benaderingen en in het bijzonder inductietherapieën voorafgaand aan ILE als oorzaak voor een verhoogd percentage postoperatieve pulmonale complicaties wordt nog steeds betwist. Reynolds et al. meldden een hoger percentage postoperatieve septische en pulmonale complicaties bij patiënten die een oesofagectomie ondergingen na inductietherapie38 , terwijl Zingg et al. in hun grote patiëntencohort geen neoadjuvante behandeling als risicofactor voor postoperatieve pulmonale complicaties aanwezen3. Of veranderingen van het longparenchym met inbegrip van bestralingspneumonitis en longfibrose, die kunnen worden waargenomen bij patiënten na bestraling van thoraxcarcinomen39 , een rol spelen in de pathogenese van perioperatieve ademhalingsstoornissen en postoperatieve longcomplicaties moet nog worden opgehelderd. Een verhoogde ontstekingsstatus bij ILE patiënten na radio-chemo-inductie zou echter tot uiting moeten komen in een vroegtijdige verhoging van het aantal leukocyten en het CRP-niveau, hetgeen duidelijk niet het geval was.
Daarnaast blijft de rol van anastomotische complicaties bij de ontwikkeling van ademhalingsstoornissen onduidelijk. In dit patiëntencohort vertoonden slechts twee patiënten van de ILE-groep ademhalingsinsufficiëntie (OI < 300 mm Hg) synchroon met de klinische diagnose van anastomotische lekkage die behandeling vereiste. De andere ILE patiënten ontwikkelden ofwel geen ademhalingsmoeilijkheden postoperatief (n = 1), vertoonden een verminderde OI (<300 mm Hg) metachronisch (≥ drie dagen voor anastomotische lekkage, n = 4 patiënten) of werden uitgesloten van de Kaplan Meier analyse voor een cumulatieve incidentie van verminderde postoperatieve OI als gevolg van re-do chirurgie. Of de OI voldoende is om postoperatieve (pulmonale) complicaties bij abdomino-thoracale chirurgie te voorspellen was – voor zover wij weten – nog nooit eerder onderzocht en zou in grotere patiëntencohorten moeten worden geëvalueerd.
De chirurgische toegangsweg via thoracotomie is echter een beruchte oorzaak van postoperatieve pijn, waardoor de postoperatieve ademhaling en ademhalingsfysiologie worden aangetast9. Eerdere rapporten hebben niet alleen een vermindering van pulmonale complicaties en pneumoniecijfers aangetoond bij patiënten die (hybride) minimaal-invasieve benaderingen voor ILE of MPR ondergingen, zoals hierboven besproken, maar ook voor abdominale-only transhiatale benaderingen voor distale oesofagectomie3,13,14,32,33,40,41,42,43. Vooral na transhiatale oesofagectomie is het percentage pulmonale complicaties lager in vergelijking met de transthoracale benadering12,13,14,40. Echter, de omvang van mediastinale lymfeklier dissectie en de locatie met betrekking tot de thoracale hoogte van intrathoracale resectiemarges van de slokdarm zelf is technisch beperkt door transhiatale oesofaguschirurgie.
Niettemin zou de lokalisatie van de slokdarmresectiemarges met betrekking tot het mediastinale niveau na transthoracale of transhiatale oesofagectomie een verklaring kunnen vormen voor het gerapporteerde hoge percentage ademhalingsstoornissen bij ILE patiënten alsmede voor de waargenomen grote verschillen tussen beide groepen: een of andere vorm van neurogene longschade moet worden beschouwd en besproken als een mogelijke oorzaak voor het hoge percentage ademhalingsstoornissen na ILE. Een dysbalans in het autonome zenuwstelsel met een sympatische hyperreactie is bekend bij patiënten na hersenbeschadiging, inclusief de medulla en hypothalamisch letsel leidend tot neurogene afgeleide longoedeemvorming door vernauwing van de pulmonale vasculatuur en overbelasting van de druk44,45,46. Omgekeerd werd in dierproeven aangetoond dat de vorming van longoedeem ofwel werd veroorzaakt door bilaterale (cervicale) vagotomie44 of werd voorkomen door sympathische denervatie46. Tijdens ILE doorsnijden chirurgen gewoonlijk de nervus vagus ter hoogte van de verbinding tussen de azygos ader en de vena cava, hetgeen resulteert in uitgebreide of zelfs volledige vagale denervatie van de longen47. Vagale takken die alle parasympatische en de overgrote meerderheid van de sensorische vezels naar de long geleiden, komen van de vagale hoofdstam distaal van deze doorsnijdingsplaats naar beneden tot aan de inferieure rand van de hoofdbronchus, zodat deze route wordt onderbroken door de nervus vagus meer craniaal door te snijden47. Daarentegen zijn de sympatische vezels die longstructuren innerveren, samen met enkele spinale sensorische vezels, afkomstig van de paravertebraal gelegen sympatische stam, nemen een route langs de bronchiale arterie47,48 en worden duidelijk niet in dezelfde mate verwond als parasympathische en vagale sensorische vezels tijdens de operatie. Een vagus-sparende oesofagectomietechniek toonde eerder reducties aan in het percentage postoperatieve pneumonie, ARDS en vertraagde maaglediging. Deze techniek werd echter niet gecombineerd met de beoordeling van mediastinale lymfeklieren en is niet geschikt voor oncologische chirurgische doeleinden met het oog op oncologische radicaliteit47,49. Een frequent en bekend postoperatief klinisch verschijnsel van bilaterale truncal vagotomie tijdens ILE is vertraagde maaglediging en obstructie van de maaguitgang door pylorische denervatie en opeenvolgende spasmen50. Zelfs het hoge percentage postoperatieve atriale fibrillatie na ILE zou gedeeltelijk kunnen worden veroorzaakt door soortgelijke onevenwichtigheden in het autonome zenuwstelsel door hogere mediastinale denervatie41,48,51. Wij stellen de hypothese voorop dat een klassieke ILE met hoge thoracale slokdarmresectiemarges en mediastinale lymfeklierdissectie zelfs leidt tot parasympathische en sensorische denervatie van de trachea, bronchi en longvasculatuur (in het bijzonder de longslagaders) door vagotomie, de opeenvolgende disbalans van het autonome zenuwstelsel dat de longstructuren innerveert, zou resulteren in een hogere sympathische aandrijving en kan aldus de ademhalingsfunctie en de gasuitwisseling belemmeren, in ruime mate analoog aan de situatie van neurogeen longoedeem.
Retrospectief uitgevoerde patiëntenanalyses zoals deze studie zijn alleen geschikt om hypothesen te genereren, die verder getest zouden moeten worden in grotere prospectief uitgevoerde studies met een hoge standaardisatie van chirurgische procedures. Op basis van onze bevindingen moeten ademhalingsstoornissen naast pulmonale complicaties na ILE verder worden geëvalueerd, omdat deze een grote negatieve invloed hebben op het resultaat van de getroffen patiënten en preventie van postoperatieve pulmonale stoornissen verplicht is. Deze studie toont aan dat naast de chirurgische toegangsweg en de noodzaak van één-longsventilatie tijdens de operatie of het ontstekingsmarkerprofiel, andere oorzaken van longfunctiestoornissen na ILE in aanmerking moeten worden genomen. De invloed van een verstoord evenwicht van het autonome zenuwstelsel op de perioperatieve pulmonale en cardiale functie veroorzaakt door ILE als gevolg van de gelijktijdige vagotomie moet daarom worden onderzocht in verdere prospectieve studies, die bijvoorbeeld een perioperatieve monitoring van de hartslagvariabiliteit, pulmonale arteriële wiggedruk, pulmonale oedeemvorming en immunologische parameters moeten omvatten.