Initiële presentatie van een ureumcyclusstoornis op volwassen leeftijd: an under-recognised cause of severe neurological dysfunction

De artsen zullen bekend zijn met de meest voorkomende oorzaken van hyperammonemie, waaronder een verhoogde eiwitbelasting geassocieerd met leverziekte, en ureumcyclus enzym disfunctie veroorzaakt door medicatie zoals natriumvalproaat. Minder vaak voorkomende maar belangrijke oorzaken van een verhoogde ammoniakspiegel in het bloed zijn de erfelijke ureumcyclusstoornissen (UCD’s). De meest ernstige vormen treden op in het vroege leven, maar mildere vormen van deze stoornissen kunnen zich manifesteren tijdens de volwassenheid.

UCDs zijn een groep van aangeboren fouten van het metabolisme, met een geschatte totale incidentie van tussen 1:80001 en 1:30 0002 geboorten. Zij worden veroorzaakt door disfunctie van een van de zes enzymen of twee transporteiwitten die betrokken zijn bij de biosynthese van ureum, een proces dat voornamelijk in de lever plaatsvindt. De ureumcyclus is het eindtraject voor de verwijdering van ammoniak dat gevormd wordt tijdens aminozuurkatabolisme. Ammoniak is neurotoxisch, en een acute stijging van de bloedspiegel boven 50 μmol/L kan neurologische symptomen veroorzaken. Terwijl ammoniakspiegels boven 100 μmol/L obtundatie kunnen veroorzaken, moeten mildere verhogingen worden geïnterpreteerd binnen de klinische context van hun optreden.

De UCD waarbij onze twee patiënten betrokken waren was ornithine transcarbamylase (OTC) deficiëntie, de meest voorkomende van de ureum cyclus aandoeningen. OTC deficiëntie is een X-gebonden eigenschap, en komt daarom vaker voor bij mannen, hoewel vrouwelijke dragers kunnen decompenseren na een significante stress, zoals een bevalling.3 De andere UCD’s zijn autosomaal recessieve eigenschappen.4

De eerste presentatie op volwassen leeftijd kan worden toegeschreven aan de mildere mate van de deficiëntie, en vaak ook aan zelfbeperking van eiwitinname als aangeleerd gedrag, waardoor stabiliteit mogelijk is tot een stressor in de omgeving zich voordoet. Omstandigheden die een groter beroep doen op de ureumcyclus, zoals eiwitbelasting, infectie, systemische corticosteroïden, snel gewichtsverlies, chirurgie, trauma en chemotherapie,5 kunnen bij personen met een UCD allemaal tot decompensatie leiden. Het geval van een 44-jarige man die overleed aan een niet eerder gediagnosticeerde OTC-deficiëntie na een coronaire bypassoperatie werd in 2007 in dit tijdschrift gemeld.6

Bij de twee patiënten die in ons artikel worden beschreven, was een enkele maar significante incidentele dosis corticosteroïden de initiële precipiterende gebeurtenis, waarbij langdurig vasten een vicieuze metabole cyclus bestendigde die culmineerde in ernstige hyperammonemie.

Hyperammonemie bij volwassenen kan zich presenteren met psychiatrische of neurologische symptomen, waaronder hoofdpijn, verwardheid, agitatie met strijdlustig gedrag, dysarthrie, ataxie, hallucinaties en visuele stoornissen,3 symptomen die wijzen op toxische metabole encefalopathie. Buiksymptomen (misselijkheid, braken) kunnen de verschijnselen van het zenuwstelsel vergezellen.

Onze twee gevallen illustreren het verloop van progressieve hyperammonemie als de behandeling niet vroegtijdig wordt gestart: verslechtering van de cognitieve stoornis en cerebraal oedeem, met de ontwikkeling van coma, toevallen en de dood als gevolg van intracraniële hypertensie.

Wanneer er geen alternatieve verklaring is voor de onevenredige en progressieve aard van de cognitieve stoornissen van een patiënt, moet dit worden opgevat als een belangrijke aanwijzing voor het onderzoeken van de mogelijkheid van een metabole etiologie. Aangezien de achteruitgang zich over een periode van dagen voordoet, kan er levensreddend worden ingegrepen indien de aandoening tijdig wordt herkend.

In zo’n geval moet bij de eerst mogelijke gelegenheid de ammoniakspiegel in het bloed worden gemeten als onderdeel van een metabolisch onderzoek. Als de ammoniakspiegel verhoogd is, moet een metabool specialist worden geraadpleegd, een plasma-aminozuurprofiel worden opgesteld, organische zuren en orootzuur in de urine worden gemeten, en een spoedbehandeling voor hyperammoniak worden ingesteld.

De drie elementen van behandeling van een ureumcyclus-gekoppeld hyperammonaemisch coma omvatten:

• fysieke verwijdering van ammoniak door hemodialyse of hemodiafiltratie;

• omkering van de katabole toestand door insuline/dextrose- en intralipide-infusie; en

• tijdelijk onthouden van eiwitten en beginnen met stikstofvangers, zodra deze beschikbaar zijn.

Deze maatregelen moeten worden genomen onder leiding van een stofwisselingsarts en op een intensivecareafdeling waar agitatie of coma kan worden beheerst. Het ammoniakgehalte kan snel worden verlaagd door dialyse; de verwijdering is afhankelijk van het debiet, waardoor intermitterende hemodialyse de meest effectieve methode van verwijdering is, zoals blijkt uit kader 2. Om deze reden pleiten wij voor intermitterende dialyse in plaats van continue venoveneuze hemodiafiltratie voor vroege ammoniakcontrole in de spoedeisende hulp.

Hoewel ernstige neurologische stoornissen bij het begin van de behandeling zeer zorgwekkend zijn, mag dit op zichzelf geen reden zijn om de behandeling te staken, aangezien goed neurologisch herstel mogelijk is. Dit wordt geïllustreerd door het verslag van een patiënt van middelbare leeftijd die herstelde, ondanks een decorticate houding toen de therapie werd gestart.5

Wij pleiten voor een vroege bepaling van de ammoniakspiegel bij patiënten met een onverklaarbare veranderde bewustzijnstoestand, of wanneer hun cognitieve stoornis niet in verhouding lijkt te staan tot een gelijktijdige systemische ziekte. Veel van de noodzakelijke elementen van de zorg kunnen worden gestart op niet-tertiaire intensivecareafdelingen. Het is van essentieel belang dat de behandeling wordt gestart in het ziekenhuis waar de patiënt wordt gepresenteerd, aangezien dit een medische noodsituatie is; het neurologische resultaat en de overlevingskansen zijn in kritieke mate afhankelijk van het tijdstip waarop wordt ingegrepen. Indien vroegtijdig herkend en adequaat behandeld, is de prognose voor neurologisch herstel goed.

Kader 2 – Ammoniakgehalten bij onze twee patiënten en hun reactie op de behandeling*

* Let op de snelle daling van de serumammoniakgehalten bij patiënt 2 na het begin van de intermitterende hemodialyse (ongeveer 10 uur na de eerste meting).