Overview
– Cold agglutinin disease is een immuungemedieerde hemolytische anemie die wordt gekenmerkt door complement op het rode celoppervlak.
– Bij de helft van de patiënten is observatie aangewezen omdat de hemolyse wordt gecompenseerd.
– Er bestaat een polyklonale vorm en een monoklonale vorm; de eerste is zelfbegrensd, en de laatste resulteert in chronische aanhoudende hemolyse.
– De therapie omvat vermindering van de produktie van het immunoglobuline M monoklonale eiwit dat verantwoordelijk is voor het mediëren van hemolyse en, recentelijk, complementremmende therapieën, nog niet goedgekeurd, om complement-gemedieerde hemolyse te elimineren.
Patient Presentations
Patient 1
Een 67-jarige man met een hemoglobinegehalte van 9,6 g/dL werd doorverwezen naar een plaatselijke oncoloog. De oncoloog vond een immunoglobuline M (IgM) kappa monoklonaal eiwit, met een IgM-spiegel van 376 mg/dL. Tijdens de controle gedurende de volgende 17 jaar steeg de IgM monoklonale proteïne spiegel tot 1330 mg/dL. De plaatselijke oncoloog stelde de diagnose Waldenström macroglobulinemie en raadde chemotherapie aan, waarop de patiënte een second opinion vroeg.
De patiënt had een hemoglobinegehalte van 10,2 g/dL, een reticulocytenaantal van 3%, een monoklonale eiwitpiek van 1 g/dL, een haptoglobinegehalte dat niet meetbaar was, een totaal bilirubinegehalte van 1,6 mg/dL, en een direct bilirubinegehalte van 0,3 mg/dL. Een directe antiglobulinetest was positief (2+), evenals een test op anticomplement directe antiglobuline (2+). Een koude agglutinine titer was 1:131,072. Een beenmergbiopsie toonde rode celhyperplasie en 15% tot 20% infiltratie met lymfoplasmacytair lymfoom, zowel nodulair als interstitiaal. Observatie werd aanbevolen, en het hemoglobinegehalte bleef gedurende 6 maanden stabiel. Na 22 maanden observatie ontwikkelde de patiënt een acute virale bronchitis. Dit resulteerde in een hemoglobinegehalte van 6,5 g/dL en een reticulocytenaantal van 6%. De lactaat dehydrogenase (LDH) spiegel steeg tot 339 U/L, en de totale bilirubine steeg tot 2,5 mg/dL. De patiënt kreeg dexamethason, hetgeen geen verbetering van het hemoglobinegehalte en een bloedglucosegehalte van 610 mg/dL tot gevolg had. De patiënte kreeg vervolgens 4 weken rituximab (Rituxan, Genentech/Biogen). Twee maanden later was het hemoglobinegehalte 12,2 g/dL, hoewel de haptoglobine onmeetbaar bleef. De koude agglutinine titer was 1:65,536. Directe antiglobulinetests bleven positief (2+). De IgM-spiegel daalde tot 375 mg/dL.
Patiënt 2
Een 11-jarig kind presenteerde zich met koorts en hoest, een temperatuur van 39,4°C, en een hartslag van 140 spm. Het hemoglobinegehalte van de patiënt was 8 g/dL. Het aantal witte bloedcellen bedroeg 20.000 mm3. Het alanine aminotransferase niveau was 86 U/L. Het resultaat van een titer voor Mycoplasma pneumoniae was 1:320. Perifere bloeduitstrijkjes toonden agglutinatie, en een titer was positief voor koude agglutinine. De röntgenfoto van de borst toonde bilaterale infiltraten. De patiënt werd begonnen met erytromycine therapie. Twee dagen later was de hemoglobinespiegel van de patiënt 3,8 g/dL, de haptoglobinespiegel was niet meetbaar en de LDH-spiegel was 1397 U/L. De patiënt kreeg opgewarmde rode bloedcellen en intraveneuze immunoglobuline en werd 13 dagen later ontslagen met een hemoglobinegehalte van 8,7 g/dL. Het hemoglobinegehalte 10 weken later was 13,3 g/dL, en koude agglutinine was niet aantoonbaar na 6 weken.
Commentaar
De eerste patiënt heeft klassieke koude agglutinineziekte met een monoklonaal IgM dat complement aan het rode celmembraan fixeert, wat resulteert in extravasculaire hemolyse. De anemie werd aanvankelijk ten onrechte toegeschreven aan macroglobulinemie. Dergelijke patiënten zouden echter geen anemie hebben ontwikkeld met een beenmergbetrokkenheid van minder dan 20%. De hemolyse werd gecompenseerd totdat een virale infectie optrad. De patiënt herstelde met ondersteunende zorg tot de basislijn, met aanhoudende laaggradige hemolyse.
De tweede patiënt heeft klassieke post-infectieuze koude agglutinineziekte. Deze ziekte kan ernstig zijn, maar is in het algemeen zelfbegrensd en kan worden behandeld met ondersteunende zorg, waarbij volledige genezing wordt verwacht.
Inleiding
Koude agglutinine hemolytische anemie is een vorm van immuungemedieerde hemolytische anemie. De pathofysiologie is een IgM-eiwit, dat monoklonaal (koude agglutinineziekte) of polyklonaal (meestal post-infectieus) kan zijn. Het IgM-eiwit zet complement vast op het oppervlak van de rode cel. C3 wordt afgezet op het oppervlak van de rode bloedcellen. C3-convertase verwijdert C3a, en de rode cellen worden vervolgens bedekt met C3b. Het mononucleaire fagocytensysteem herkent het C3b, wat leidt tot binding en verwijdering van een fragment van de rode cel, wat resulteert in sferocyten in het perifere bloeduitstrijkje. De met C3 gecoate rode cellen kunnen worden herkend met een directe antiglobulinetest op complement. Als een directe antiglobulinetest negatief is voor complement bij een patiënt met anemie, is de kans dat een koude agglutinine wordt gevonden slechts 1%. Als een directe antiglobulinetest dus negatief is, is een koude agglutininetest waarschijnlijk niet klinisch geïndiceerd.1 De hemolyse is gewoonlijk matig omdat de met C3b gecoate rode cellen uiteindelijk worden gesplitst, waarbij C3d op hun oppervlak achterblijft. C3d heeft geen interactie met het mononucleaire fagocytensysteem, en deze cellen worden resistent tegen hemolyse. Dit kan resulteren in een goed gecompenseerde chronische hemolytische toestand, en deze patiënten zijn mogelijk niet transfusie-afhankelijk.
De term “koude agglutinine hemolytische anemie” is een beetje een verkeerde benaming, omdat deze niet verwijst naar de temperatuur van de externe omgeving, maar eerder naar het gedrag van de rode cellen in vitro in het bloedbanklaboratorium. Met IgM gecoate rode bloedcellen agglutineren in vitro alleen wanneer antiglobuline antisera wordt toegevoegd en de cellen bij 37°C worden geïncubeerd, vandaar de term “warme immunohemolytische anemie”. Wanneer hemolyse wordt gemedieerd door een IgM-antilichaam, overbrugt de grootte van het eiwit de ruimte tussen de rode bloedcellen en resulteert in agglutinatie zonder toevoeging van humaan antiglobuline bij een temperatuur van 3°C, vandaar de term “koude agglutinatie”.
Wanneer een IgM-antilichaam complement aan het rode celoppervlak fixeert, kan het een polyklonaal IgM of een monoklonaal IgM zijn. Polyklonaal IgM maakt deel uit van de primaire immuunrespons op infectie. Polyklonale koude hemolyse komt meestal voor bij de pediatrische populatie. De meest beschreven infecties zijn Mycoplasma pneumoniae en infectieuze mononucleosis gemedieerd door het Epstein-Barr virus. Een hele reeks infecties kan echter hemolyse veroorzaken, gaande van griep tot malaria. Hemolyse is ook gemeld als een bijwerking van anti-geprogrammeerde-dood-ligand-1-remmers.2 Omdat de IgM-spiegel deel uitmaakt van de primaire immuunrespons, neemt deze in de loop van de weken af, zodat de hemolyse meestal van voorbijgaande aard is en alleen ondersteunende zorg vereist. Het IgM-antilichaam dat geassocieerd wordt met koude agglutinineziekte heeft specificiteit voor de I-antigeengroep die alomtegenwoordig is op alle rode cellen. Er zijn meldingen van anti-Pr koude agglutininen.3 De resulterende positieve directe antiglobulinetests zullen de kruisproef van rode bloedcellen verstoren, waardoor transfusionele ondersteuning tijdens het post-infectieuze interval een uitdaging wordt. In gespecialiseerde laboratoria kan het immunoglobuline van het oppervlak van de rode cel worden geëlueerd, waardoor de juiste cross-matching van bloed mogelijk wordt. In levensbedreigende omstandigheden zal de transfusie van ABO- en Rh-compatibele rode cellen echter voldoende zijn om acute cardiovasculaire compromissen te voorkomen en, zelfs in de aanwezigheid van niet-herkende alloantistoffen, zou resulteren in een vertraagde hemolytische transfusiereactie, die dan kan worden beheerd wanneer de cardiovasculaire dynamiek is verbeterd.
Het meest voorkomende scenario is een oudere patiënt bij wie het IgM-eiwit monoklonaal is. Dit monoklonale IgM is gewoonlijk laag, gewoonlijk minder dan 2 g/dL, en veel patiënten voldoen niet aan de criteria voor Waldenström macroglobulinemie (10% beenmerginfiltratie met klonale cellen). De aanwezigheid van het serum monoklonale IgM dat complement aan de rode cellen bindt, resulteert in een chronische immunohemolytische anemie. In een retrospectieve analyse van 377 patiënten met een IgM monoklonaal eiwit, hadden 16 (4,2%) koude agglutinine hemolyse.4
Het is belangrijk te erkennen dat lage-titer koude agglutininen worden gevonden bij routine screening van bloeddonors. Deze koude agglutininen hebben een lage titer en een lage aviditeit voor het rode celmembraan, en resulteren niet in membraanverlies van de rode cel. Deze rode cellen kunnen veilig getransfundeerd worden.5
Klinisch relevante titers van koude agglutininen zijn over het algemeen groter dan 1:64 en veroorzaken typische bevindingen van extravasculaire hemolyse. Reticulocytose, verhoging van LDH, verbruik van haptoglobine, en verhoging van de indirecte bilirubine zijn typisch. Exacerbaties kunnen worden geprecipiteerd door acute virale infecties, zoals bij patiënt 1. In dat geval kunnen er tekenen zijn van intravasculaire hemolyse, waaronder verhoging van serumvrij hemoglobine en hemoglobine in de urine. Patiënten met koude agglutinineziekte hebben hoge complementniveaus op het rode celmembraan en als gevolg daarvan falen de standaardtherapieën die worden gebruikt voor warm-gemedieerde hemolyse. Corticosteroïden en splenectomie leveren bij patiënten met koude agglutinineziekte steevast geen baat op. Tabel 1 bevat een voorstel voor diagnostische tests.
Clinische manifestaties
Hoewel hemolytische anemie de primaire manifestatie is van koude agglutinineziekte, hebben patiënten ook een verhoogd risico op acrocyanose en veneuze trombo-embolie. In een retrospectieve analyse had 31% van de patiënten met koude agglutinineziekte een medische claim voor trombose, vergeleken met 20% in gematchte vergelijkingen.6 In een studie in Denemarken bedroeg de prevalentie van koude agglutinineziekte 1,26 per 100.000 personen, en de incidentie 0,18 per 100.000 persoonsjaren. De mediane leeftijd bij diagnose was 68,5 jaar. Deze mediane leeftijd komt overeen met de populatie met een verhoogd risico op het ontwikkelen van IgM monoklonale gammopathieën. De incidentie van veneuze trombo-embolie was 52,1 per 1000 persoonsjaren, bijna het dubbele van de controlepopulatie.7 In een observationele studie bij 29 patiënten werden 7,1 ernstige bloedarmoede-incidenties per patiënt-jaar waargenomen tijdens de follow-up periode. Transfusies waren nodig bij 65% van het cohort, met een gemiddelde van 11 transfusies per patiëntjaar.8 In een overzicht van medische claims had 31% van de patiënten met koude agglutinineziekte een medische claim voor een trombo-embolie, vergeleken met 20% in de gematchte groep.6
Koude agglutinines werden meer dan 100 jaar geleden voor het eerst geïdentificeerd. Het eerste monoklonale antilichaam dat ooit werd geïdentificeerd, was een koud agglutinine dat in 1957 door Dacie werd beschreven.9 Occasioneel kunnen patiënten IgG of IgA koude agglutininen hebben, maar de meerderheid van de koude agglutininen zijn IgM vanwege hun efficiëntie in het fixeren van complement aan het rode celoppervlak. Geschat wordt dat koude agglutinineziekte verantwoordelijk is voor 15% van alle auto-immuun hemolytische anemieën. Zelfs bij patiënten met een antilichaam dat een lage thermische amplitude heeft, kunnen rode cellen zelfs bij milde omgevingstemperaturen agglutineren in acrale delen van de circulatie, wat leidt tot complementfixatie en complementgemedieerde hemolyse. De monoklonale IgM-eiwitten komen los van het rode celmembraan bij opwarming in de centrale circulatie. IgM wordt niet aangetroffen op het oppervlak, maar C3b blijft gebonden en triggert klaring van de rode cellen.
Een Noorse studie toonde aan dat de incidentie van koude agglutinineziekte 16 per miljoen inwoners was, met een mediane leeftijd bij diagnose van 67 jaar. Eenennegentig procent had door koude veroorzaakte circulatoire symptomen, 74% had exacerbatie van anemie tijdens koortsachtige ziektes, en de helft had ten minste één rode celtransfusie gekregen. De gemiddelde initiële hemoglobine bij diagnose was 9,2 g/dL. Zoals eerder vermeld, hadden 16 (4,2%) van de 377 patiënten met een IgM monoklonaal eiwit een koude agglutinineziekte.4 Tabel 2 toont het volledige bloedbeeld van een volledig asymptomatische patiënt bij wie de koude agglutinatie leidde tot foutieve resultaten bij gebruik van een standaard Coulter-teller om bloedbestanddelen te meten. Agglutinatie resulteerde in een valse verhoging van het gemiddelde corpusculaire volume en een artifacte vermindering van het aantal getelde rode cellen. De hemoglobine meting wordt niet beïnvloed omdat hemoglobine wordt gemeten nadat rode cellyse is uitgevoerd.11
In een retrospectieve analyse uitgevoerd aan de Mayo Kliniek, was de mediane leeftijd bij diagnose 72 jaar en het meest voorkomende symptoom was acrocyanose, die bij 44% van de patiënten optrad.12 Koude-getriggerde symptomen werden bij 39% van de patiënten gezien, 40% kreeg transfusies tijdens observatie, en 82% kreeg een vorm van medicatietherapie voor behandeling. Omdat vrijwel alle patiënten een monoklonaal IgM-eiwit hebben, is het gebruikelijk dat in het beenmerg een klonale populatie B-lymfocyten wordt aangetroffen die verantwoordelijk is voor de synthese van het monoklonale eiwit. Bij ongeveer de helft van de patiënten was de morfologie lymfoplasmacytisch lymfoom.12 In een andere studie werd een MYD88-mutatie die als diagnostisch voor lymfoplasmacytisch lymfoom werd beschouwd, slechts bij 25% van de patiënten gedetecteerd, wat suggereert dat de koude agglutinineziekte een aparte lymfoproliferatieve aandoening is, met klonale B-cellen.13 Zelfs bij patiënten bij wie geen lymfoom in het beenmerg aantoonbaar is, is het mogelijk om genherschikkingen van de immunoglobuline zware en lichte keten aan te tonen. Nucleotide-sequentie van IgH V34, die reactiviteit tegen het I-antigeen zou voorspellen, is zelfs gedetecteerd bij patiënten zonder morfologische aanwijzingen van beenmergbetrokkenheid.14 Men zou kunnen veronderstellen dat, indien voldoende gevoelige technieken worden gebruikt, alle patiënten een klonale populatie B-lymfocyten in het beenmerg zouden hebben. Sommige van deze gevallen zouden het niveau van kwaadaardig lymfoom bereiken, terwijl andere onder die drempel zouden vallen.
Er zijn pogingen gedaan om een normaal bereik voor koude agglutininetiters te definiëren.15 Wanneer gecorrigeerd werd voor leeftijd en geslacht, waren titers van 1:4 of lager bijna altijd onschuldige incidentele bevindingen. Patiënten met titers van 1:64 of hoger liepen een aanzienlijk risico op een klinisch significante ziekte.
Er zijn speciale voorzorgsmaatregelen nodig voor patiënten met koude agglutinines die chirurgische ingrepen ondergaan waarbij extracorporale circulatie nodig is.16 Als de cellen kamertemperatuur mogen bereiken, kan agglutinatie optreden, waardoor een membraanoxygenator afgesloten kan raken en intraoperatief een klinisch significante anemie kan ontstaan. Als een koud agglutinine wordt gevonden tijdens de preoperatieve cross-matching, kan warme inductie en opwarming van het bloed tijdens de cross-clamp periode het risico op chirurgische complicaties verminderen.17 Plasma-uitwisseling bij hoge temperatuur is ook gebruikt bij een patiënt met een koud agglutinine met anti-I specificiteit. De kamer werd verwarmd tot 29°C; er werden warme dekens, verwarmingskussens en 2 bloedverwarmers gebruikt; en verwarmingspakkingen werden aangebracht op alle blootgestelde slangen, wat resulteerde in een veilige operatie.18
Therapie
Bijna de helft van de patiënten met monoklonale IgM-gemedieerde koude agglutinatie zal een chronische stabiele anemie hebben die geen actieve therapie vereist buiten foliumzuursuppletie (zoals vereist is voor alle patiënten met chronische hemolyse). Therapie is echter wel aangewezen voor de aanzienlijke fractie van patiënten die symptomatische anemie hebben of regelmatig rode bloedceltransfusies nodig hebben, met het risico van sensibilisatie voor allo-antilichamen en ijzeroverbelasting. De eerste therapieën zijn alle gericht op het verminderen van de produktie van het IgM monoklonaal eiwit dat verantwoordelijk is voor de complementbinding op het rode celmembraan. Het is belangrijk te herhalen dat noch corticosteroïden noch splenectomie mogen worden gebruikt om koude agglutinine anemie te behandelen. De meeste therapieën die bij deze patiënten worden toegepast, zijn afgeleid van de ervaring met de behandeling van Waldenström macroglobulinemie. Eenmalige toediening van rituximab was de eerste interventie waarvan werd gemeld dat zij effectief was. Ongeveer de helft van de patiënten reageert op rituximab monotherapie. De respons is echter niet duurzaam; de mediane duur van de respons is minder dan 1 jaar.19 Er zijn meerdere case series en case reports gepubliceerd van rituximab met enkelvoudige therapie voor de behandeling van koude agglutinineziekte.20 Het is gebruikelijk om een toename van het hemoglobinegehalte van 2 tot 3 g/dL te zien, samen met een afname van IgM van meer dan 50%, maar duurzame respons wordt niet vaak gemeld.
Bortezomib (Velcade, Millennium/Takeda Oncology), dat ook wordt gebruikt bij Waldenström macroglobulinemie, blijkt gunstig te zijn bij anemische patiënten met recidief koude agglutinineziekte.21 De objectieve respons is echter minder dan 50%, en de follow-ups zijn relatief kort.22 De combinatie van fludarabine en rituximab resulteert naar verluidt in een respons van 75%, met complete remissies in 20%. Fludarabinetherapie kan in deze populatie echter zowel myelosuppressief als immunosuppressief zijn, en het gebruik ervan moet zorgvuldig worden afgewogen tegen de risico’s.23 In één case-serie reageerde 76% van de patiënten, waarbij 21% een complete respons en 55% een partiële respons bereikte. De responsduur bedroeg meer dan 66 maanden. Fludarabine is een overweging voor langetermijnbehandeling van ernstig getroffen patiënten.24
Rituximab en bendamustine (Treanda, Bendeka; Teva) zijn ook zeer effectief gebleken voor chronische koude agglutinineziekte. Van de 32 patiënten (71%) die reageerden in een single-arm fase 2-studie, had 40% een complete respons en 31% een partiële respons. Graad 3 of 4 neutropenie werd waargenomen bij een derde van de patiënten, maar slechts 11% ontwikkelde een infectie. Rituximab/bendamustine is zeer efficiënt en veilig en zou kunnen worden beschouwd als eerstelijnstherapie voor koude agglutinineziekte.25,26
Een tweede strategie voor de behandeling van koude agglutinine hemolytische anemie richt zich niet op de productie van het IgM maar in plaats daarvan op het voorkomen van de fixatie van C3 aan het rode celmembraan. Eculizumab (Soliris, Alexion), een C5-remmer die wordt gebruikt voor de behandeling van paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie, heeft naar verluidt baat bij patiënten met koude agglutinineziekte. Eculizumab werkt echter stroomafwaarts van C3 en zou theoretisch gezien vooral die patiënten ten goede komen bij wie de hemolyse intravasculair is en bij wie activering van de complementcascade via C9 optreedt, wat tot lysis van rode cellen leidt. Dit scenario is van toepassing op een minderheid van de patiënten.27 In een case-serie van eculizumab voor koude agglutinineziekte daalde de LDH-spiegel – wat het primaire eindpunt was – aanzienlijk. Helaas steeg de stijging van het hemoglobinegehalte, de primaire klinische maatstaf voor het voordeel, van 9,35 tot slechts 10,15 g/dL. Deze stijging zou naar verwachting een minimaal klinisch voordeel opleveren, hoewel 8 van de 13 patiënten in dit onderzoek transfusieonafhankelijk werden.28 Een remmer van C1q toonde aan dat agglutinatie in vitro kon worden geblokkeerd, en van een monoklonaal antilichaam dat zich met hoge affiniteit aan C1q bindt werd aangetoond dat het de klassieke complementactivering en hemolyse in een in vitro-systeem blokkeert.29 Er is ook een antilichaam ontwikkeld dat C1s remt en dat momenteel actief wordt getest.30 Dit middel, dat dagelijks subcutaan wordt toegediend via een infuuspomp, blokkeert de hemolyse. In een studie met 6 patiënten vertoonden alle patiënten een hemoglobineverhoging van meer dan 3,5 g/dL, met een gemiddelde verhoging van 4,3 g/dL. De hemoglobinespiegel werd bij 4 van de 6 patiënten binnen 1 week genormaliseerd.31 Stopzetting van de complementremmer resulteerde in een snelle terugkeer van de hemolyse, die na hernieuwde blootstelling weer onder controle was.32 Verder onderzoek naar complementremmers bij deze aandoening is belangrijk.
Conclusie
Koude agglutinine hemolytische stoornis is een complement-gemedieerde hemolyse met positieve resultaten op een directe antiglobuline test. Bij de overgrote meerderheid van de patiënten is een IgM-eiwit verantwoordelijk voor de complementbinding. De polyklonale vorm van koude agglutinineziekte is een post-infectieuze hemolyse die gepaard gaat met een primaire immuunrespons. De ziekte kan vrij ernstig zijn, maar is zelfbegrensd en vereist over het algemeen alleen ondersteunende zorg. De monoklonale vorm van koude agglutinineziekte gaat gewoonlijk gepaard met een lymfoproliferatieve aandoening, die lymfoplasmacytair lymfoom of een ander type laaggradige lymfoproliferatieve aandoening kan zijn. De behandelingen kunnen worden onderverdeeld in behandelingen die de IgM-productie verhinderen en behandelingen die de activering van de complementcascade verhinderen.
Disclosure
Dr Gertz meldt persoonlijke honoraria van Ionis/Akcea, Alnylam, Prothena, Celgene, Annexon, Appellis, Amgen, Medscape, Physicians Education Resource, Research to Practice, en Janssen; beurzen en persoonlijke honoraria van Spectrum; en sprekersvergoedingen van Teva, Johnson & Johnson; Medscape, en DAVA Oncology. Hij is lid geweest van de data safety monitoring board van AbbVie en de adviesraad van Pharmacyclics en Proclara. Hij heeft onderwijsprogramma’s ontwikkeld voor i3 Health en heeft royalty’s ontvangen van Springer Publishing. Hij heeft subsidies ontvangen van de Amyloidosis Foundation, de International Waldenstrom’s Macroglobulinemia Foundation, en de NCI Specialized Programs of Research Excellence MM SPORE 5P50 CA186781-04.
1. Wilen CB, Booth GS, Grossman BJ, Lane WJ, Szklarski PC, Jackups R Jr. Using direct antiglobulin test results to reduce unnecessary cold agglutinin testing. Transfusie. 2017;57(6):1480-1484.
2. Dutertre M, de Menthon M, Noël N, Albiges L, Lambotte O. Cold agglutinin disease as a new immune-related adverse event associated with anti-PD-L1s and its treatment with rituximab. Eur J Cancer. 2019;110:21-23.
3. Ruch J, McMahon B, Ramsey G, Kwaan HC. Catastrofale meervoudige orgaanischemie als gevolg van een anti-Pr koud agglutinine dat zich ontwikkelt bij een patiënt met gemengde cryoglobulinemie na behandeling met rituximab. Am J Hematol. 2009;84(2):120-122.
4. Cao XX, Meng Q, Mao YY, et al. Het klinische spectrum van IgM monoklonale gammopathie: een single center retrospectieve studie van 377 patiënten. Leuk Res. 2016;46:85-88.
5. Baillargeon N, Ethier C, St-Louis M, Chevr-Ier MC, Pedneault J. Enquête naar meest voorkomende antilichamen tegen rode bloedcellen: de ervaring van hema-quebec . Transfusion. 2018;58(suppl 2):197A.
6. Broome C, Cunningham JM, Mullins M, et al. Incidentie van trombo-embolische gebeurtenissen is verhoogd in een retrospectieve analyse van een groot cold agglutinin disease (CAD) cohort . Blood. 2017;130(1)(suppl).
7. Bylsma LC, Ording AG, Froslev T, et al. Het vóórkomen en de overleving van koude agglutinineziekte in Denemarken . HemaSphere. 2018;2(suppl 2):513.
8. Mullins M, Jiang X, Bylsma LC, et al. Cold agglutinin disease burden: a longitudinal analysis of anemia, medications, transfusions, and health care utilization. Blood Adv. 2017;1(13):839-848.
9. Dacie JV. Het koude hemagglutinine syndroom. Proc R Soc Med. 1957;50(9):647-650.
10. Berentsen S. Koude agglutinine ziekte. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2016;2016(1):226-231.
11. Ercan S, Calışkan M, Koptur E. 70-jarige vrouwelijke patiënt met mismatch tussen hematocriet- en hemoglobinewaarden: de effecten van koude agglutinine op het complete bloedbeeld. Biochem Med (Zagreb). 2014;24(3):391-395.
12. Swiecicki PL, Hegerova LT, Gertz MA. Cold agglutinin disease. Blood. 2013;122(7):1114-1121.
13. De Tute RM, Rawstron AC, Evans P, Owen RG. Cold agglutinin disease is a phenotypically distinct clonal B-cell disorder . Br J Haematol. 2016;173(suppl 1).
14. Arthold C, Skrabs C, Mitterbauer-Hohendanner G, et al. Cold antibody auto-immune hemolytic anemia and lymphoproliferative disorders: a retrospective study of 20 patients including clinical, hematological, and molecular findings. Wien Klin Wochenschr. 2014;126(11-12):376-382.
15. Bendix B, Tauscher C, Bryant SC, Stubbs JR, Jacob EK. Defining a normal range for cold agglutinin titers . Transfusion. 2012;52(suppl 3):142A-143A.
16. Barbara DW, Mauermann WJ, Neal JR, Abel MD, Schaff HV, Winters JL. Cold agglutinins in patients undergoing cardiac surgery requiring cardiopulmonary bypass. J Thorac Cardiovasc Surg. 2013;146(3):668-680.
17. Rosenbloom M, Hancock M, Weinstock P, et al. Asanguinous del nido cardioplegia for an aortic valve replacement patient with cold agglutinins. J Extra Corpor Technol. 2018;50(3):187-188.
18. O’Brien JJ, Andrews CG, Voelkel KR, Jackups R Jr. High-temperature plasma exchange for combined high-titer cold hemagglutininin disease and cryoglobulinemia prior to cardiac surgery: a case report. J Clin Apher. 2014;29(1):42-43.
19. Berentsen S, Tjønnfjord GE. Diagnose en behandeling van koude agglutinine gemedieerde auto-immuun hemolytische anemie. Blood Rev. 2012;26(3):107-115.
20. Liu WJ, Chiang KS. Cold agglutinin disease: a rare case managed with rituximab . J Oncol Pharm Pract. 2017;23(4)(suppl).
21. Rossi G, Gramegna D, Paoloni F, et al. Korte kuur van bortezomib bij anemische patiënten met recidief cold agglutinin disease: een fase 2 prospectieve GIMEMA studie. Blood. 2018;132(5):547-550.
22. Liu XH, Liu MX, Jin F, Zhang M, Zhang L. Concomitant cryoglobulinemic vasculitis and cold agglutinin disease successfully treated with bortezomib: a case report. Geneeskunde (Baltimore). 2019;98(4):e14201.
23. Berentsen S. Hoe ik omga met koude agglutinineziekte. Br J Haematol. 2011;153(3):309-317.
24. Berentsen S, Randen U, Vågan AM, et al. High response rate and durable remissions following fludarabine and rituximab combination therapy for chronic cold agglutinin disease. Blood. 2010;116(17):3180-3184.
25. Berentsen S, Randen U, Oksman M, et al. Bendamustine plus rituximab voor chronische koude agglutinineziekte: resultaten van een Scandinavisch prospectief multicenteronderzoek. Blood. 2017;130(4):537-541.
26. Gueli A, Gottardi D, Hu H, Ricca I, De Crescenzo A, Tarella C. Efficiëntie van rituximab-bendamustine bij koude agglutinine hemolytische anemie refractair aan eerdere chemo-immunotherapie: een case report. Blood Transfus. 2013;11(2):311-314.
27. Gupta N, Wang ES. Long-term response of refractory primary cold agglutinin disease to eculizumab therapy. Ann Hematol. 2014;93(2):343-344.
28. Röth A, Bommer M, Hüttmann A, et al. Eculizumab in cold agglutinin disease (DECADE): een open-label, prospectieve, bicentrische, niet-gerandomiseerde fase 2-studie. Blood Adv. 2018;2(19):2543-2549.
29. Gertz MA, Qiu H, Kendall L, Saltarelli M, Yednock T, Sankaranarayanan S. ANX005, een remmend antilichaam tegen C1q, blokkeert complementactivatie getriggerd door koude agglutininen in menselijke ziekte . Blood. 2016;128(22)(suppl).
30. Bartko J, Schoergenhofer C, Schwameis M, et al. A randomized, first-in-human, healthy volunteer trial of sutimlimab, a humanized antibody for the specific inhibition of the classical complement pathway. Clin Pharmacol Ther. 2018;104(4):655-663.
31. Jaeger U, D’Sa S, Schoergenhofer C, et al. Lange termijn werkzaamheid, veiligheid en PK/PD profiel van het anti-C1S antilichaam (BIVV009) in primaire koude agglutinine ziekte patiënten . Blood. 2017;130(1)(suppl).
32. Panicker S, Parry GC, Fillitz M, et al. TNT009, een monoklonaal antilichaam remmer van C1s, induceert een snelle en volledige remissie van anemie bij primaire koude agglutinine ziekte patiënten. Immunobiology. 2016;221(10):1170-1171.