8 Pharmacology
Gatifloxacin kwam in 2000 op de Amerikaanse farmaceutische markt en wordt gebruikt voor de behandeling van een breed scala van Gram-positieve en Gram-negatieve bacteriële infecties. Het werkingsmechanisme van gatifloxacine omvat remming van bacterieel DNA-gyrase, dat essentieel is voor DNA-replicatie, en er is voorgesteld dat tussenproducten van metaalcomplexen bij dit proces betrokken zijn. DNA-gyrase is een essentieel bacterieel enzym dat de ATP-afhankelijke negatieve supercoiling van dubbelstrengs gesloten-cirkelvormig DNA katalyseert. Gyrase behoort tot een klasse van enzymen die topoisomerasen worden genoemd en betrokken zijn bij de controle van topologische overgangen van DNA. Het mechanisme waardoor gyrase in staat is de topologische toestand van DNA moleculen te beïnvloeden is van inherent belang vanuit een enzymologisch standpunt. Bovendien is er veel aandacht besteed aan DNA gyrase als intracellulair doelwit van een aantal antibacteriële agentia als een paradigma voor andere DNA topoisomerasen. Aangenomen wordt dat de methoxygroep de binding van het DNA-DNA gyrase complex aan het DNA-topoisomerase complex medieert en mogelijk de kans op resistentie op hoog niveau vermindert . Gatifloxacine is een synthetische breedspectrum antimicrobiële fluorochinolon die werkzaam is tegen zowel Gram-negatieve als Gram-positieve organismen en wordt gebruikt bij de behandeling van een breed scala van infecties .
Naber et al. vergeleken MIC’s van gatifloxacine met die van gemifloxacine, moxifloxacine, trovafloxacine, ciprofloxacine en ofloxacine met behulp van een agarverdunningsmethode voor 400 uropathogenen gekweekt uit de urine van urologische patiënten met gecompliceerde en/of ziekenhuisverworven urineweginfecties. De stammenverzameling bestond uit Enterobacteriaceae (34,5%), enterokokken (31,5%), stafylokokken (21,2%), en niet-fermenterende bacteriën (12,8%). De antibacteriële activiteit van de drie nieuwere fluoroquinolonen (gatifloxacine, gemifloxacine en moxifloxacine) was vergelijkbaar, maar vertoonde enkele geneesmiddelspecifieke verschillen. Gemifloxacine was het meest werkzaam tegen E. coli, maar minder tegen P. mirabilis. In deze serie werden alle isolaten van E. coli geremd bij een MIC van 0,25 mg/L gatifloxacine en moxifloxacine en bij 0,125 mg/L gemifloxacine. De MIC-verdeling van alle fluorochinolonen vertoonde een bimodale verdeling voor stafylokokken, enterokokken en P. aeruginosa. De twee modi voor P. aeruginosa waren 1 en 64 mg/L voor gemifloxacine en moxifloxacine, en 0,5 en 64 mg/L voor gatifloxacine. Voor stafylokokken waren de twee modi 0,125 en 2 mg/L voor gatifloxacine, 0,03 en 4 mg/L voor gemifloxacine, en 0,03 en 2 mg/L voor moxifloxacine. Bovendien waren de twee modi voor enterokokken 0,25 en 16 mg/L voor gatifloxacine, 0,06 en 2 mg/L voor gemifloxacine, en 0,25 en 8 mg/L voor moxifloxacine. Vergeleken met trovafloxacine waren de MIC-waarden vergelijkbaar, maar de nieuwere fluorochinolonen waren actiever dan ciprofloxacine en ofloxacine tegen Gram-positieve bacteriën. Van de nieuwere fluoroquinolonen had gatifloxacine de hoogste mate van renale excretie en zou kunnen worden beschouwd als een veelbelovend alternatief fluoroquinolonmiddel voor de behandeling van urineweginfecties.
Yamada et al. ontdekten dat gatifloxacine zowel hypoglykemie als hyperglykemie kan veroorzaken bij zowel diabetische als niet-diabetische patiënten. Van gatifloxacine is onlangs gemeld dat het de insulinesecretie stimuleert door remming van ATP-gevoelige K+ (KATP)-kanalen in pancreatische β-cellen. Door gatifloxacine veroorzaakte hypoglykemie wordt geassocieerd met gelijktijdig gebruik van sulfonylureumderivaten en treedt gewoonlijk onmiddellijk na toediening van het geneesmiddel op. Gebleken is dat gatifloxacine de insulinesecretie van pancreaseilandjes bij muizen acuut stimuleert en dat glibenclamide een additief effect heeft op de gatifloxacinegeïnduceerde insulinesecretie. Het duurt echter vaak enkele dagen voordat gatifloxacine-geïnduceerde hyperglykemie ontstaat. Tevens werd aangetoond dat chronische behandeling met gatifloxacine het insulinegehalte in de eilandjes verlaagt door remming van de biosynthese van insuline, hetgeen in verband kan worden gebracht met gatifloxacine-geïnduceerde hyperglykemie. Bovendien leidt stopzetting van de behandeling met gatifloxacine tot verbetering van de insulinesecretorierespons. Deze gegevens verduidelijken de verschillende mechanismen van gatifloxacine-geïnduceerde hyperglykemie en hypoglykemie en suggereren dat de bloedglucosespiegels zorgvuldig moeten worden gecontroleerd tijdens de toediening van gatifloxacine, met name bij oudere patiënten met nierinsufficiëntie, niet-erkende diabetes of andere metabole stoornissen. Omdat het risico van potentieel levensbedreigende dysglykemie tijdens de behandeling met gatifloxacine is verhoogd, hebben deze bevindingen belangrijke implicaties voor de klinische praktijk.
Ge et al. toonden aan dat aangezien gatifloxacine de transcriptie moduleert en de expressie en functie van het GLUT1-gen in HepG2-cellen vermindert, gatifloxacine levensbedreigende dysglykemie kan induceren. Het gefaciliteerde glucose transporter type 1 (GLUT1) eiwit wordt alomtegenwoordig tot expressie gebracht in vele weefsels. Een verstoorde functie van het GLUT1 eiwit verzwakt de systemische glykemische controle en kan dysglykemie veroorzaken. In deze studie werd vastgesteld dat bij behandeling met gatifloxacine in concentraties van 3,4 μg/mL (8,4 μM) en 17 μg/mL (42 μM), de GLUT1-promoteractiviteit respectievelijk 2,8- en 3,8-voudig werd gestimuleerd. De expressie van GLUT1-mRNA daalde met 41% en 31%, en de glucose-opname daalde met 41% en 52%, respectievelijk. Deze bevindingen impliceren dat een verstoorde GLUT1 genexpressie en eiwitfunctie ten grondslag kunnen liggen aan het dysglycemische effect van gatifloxacine.
Drozak et al. beschreven de werking van gatifloxacine in geïsoleerde konijnenhepatocyten en nier-cortex tubuli door het meten van de activiteit van gluconeogenese, een proces dat het hele lichaam glucose homeostase onderhoudt. De gegevens toonden aan dat in nier-cortex tubuli, de toepassing van gatifloxacine tot 100 μM gevolgd werd door een duidelijke accumulatie van het geneesmiddel in het intracellulaire milieu en een daling van de snelheid van glucosevorming uit pyruvaat met 20-50%. Gatifloxacine had geen invloed op de gluconeogenese uit alanine + glycerol + octanoaat, of aspartaat + glycerol + octanoaat. Bij concentraties tussen 25 en 200 μM verminderde het geneesmiddel het mitochondriaal zuurstofverbruik met 20-45% met pyruvaat + malaat en ADP. Net als in het geval van α-cyano-4-hydroxycinnamaat (een bekende remmer van de mitochondriale pyruvaattransporter), verminderde gatifloxacine de pyruvaatopname door zowel de renale als de levermitochondriën. De remmende werking van gatifloxacine was minder uitgesproken in hepatocyten, terwijl de vermindering van de pyruvaat-afhankelijke glucosevorming en de mitochondriale ademhaling niet meer dan 25% bedroeg. Het antibioticum had geen invloed op het mitochondriaal zuurstofverbruik met glutamaat + malaat in nier-cortex of lever mitochondriën. Een differentiële substraatafhankelijkheid van de werking van gatifloxacine op gluconeogenese en mitochondriale ademhaling in combinatie met een afname van de pyruvaatopname door mitochondriën suggereert dat de remmende werking van dit geneesmiddel op gluconeogenese het gevolg zou kunnen zijn van de aantasting van het pyruvaattransport in mitochondriën.
Bharal et al. beoordeelden de neurologische en neurobehaviorale effecten van gatifloxacine na orale toediening in twee doses (25 en 50 mg/kg gedurende 7 en 14 dagen) bij muizen. De neurogedragsparameters die werden gebruikt voor de 7-daagse kortetermijnstudie waren door pentylenetetrazol geïnduceerde aanvallen, geforceerde zwemtest, verhoogde plus-maze, spontaan alternatiegedrag en rotarod-tests. In de 14-daagse studie op lange termijn werden echter alleen pentylenetetrazol-geïnduceerde aanvallen en rotarod tests uitgevoerd. De resultaten toonden een proconvulsief effect van gatifloxacine (50 mg/kg) in de door pentylenetetrazol geïnduceerde aanvalstest na zowel korte- als langetermijn toedieningsonderzoeken, en in beide doseringen vertoonden ze een anxiogeen effect. In beide doseringen vertoonde gatifloxacine echter geen effect op het geheugen en de stemming, en het geneesmiddel vertoonde geen effect in de alternatiegedrags- en geforceerde zwemtests. In de langetermijnstudie veroorzaakte gatifloxacine in 50 mg/kg, p.o. een gripverminderend effect pas na 14 dagen toediening. Deze resultaten tonen aan dat gatifloxacine proconvulsieve en anxiogene effecten bezit, maar geen effect heeft op stemming en geheugen. De langdurige toediening van gatifloxacine gedurende 14 dagen verminderde de grijpkracht en de bewegingsstoornis bij muizen.
Riahi et al. trachtten een beter inzicht te krijgen in de fysisch-chemische interactie tussen een nieuw antikankermedicijn, gatifloxacine, en DNA. Rekening houdend met de fysisch-chemische eigenschappen van het geneesmiddel, alsook met het mechanisme waarmee het interageert met DNA, zou men uiteindelijk in staat moeten zijn om een rationeel ontwerp van nieuwe antikanker of antivirale geneesmiddelen uit te voeren. Moleculaire modellering van het gevormde complex tussen gatifloxacine en DNA toonde het volledige vermogen van het geneesmiddel om deel te nemen aan de vorming van een stabiele intercalatieplaats. De moleculaire geometrie van gatifloxacine en de DNA basen (adenine, guanine, cytosine en thymine) werden geoptimaliseerd met behulp van de B3LYP/6-31G methode. De eigenschappen van de geïsoleerde intercalatorplaats en zijn stapelinteracties met de basenparen adenine/thymine (AT) en guanine/cytosine (GC) werden bestudeerd met behulp van de DFTB-methode (een benaderende versie van de DFT-methode die werd uitgebreid om de London dispersie-energie te omvatten). De B3LYP/6-31G stabilisatie-energieën bleken – 26,99 kcal/mol te zijn voor de AT-gatifloxacine intercalator en – 37,62 kcal/mol voor de GC-gatifloxacine intercalator. Geconcludeerd werd dat de dispersie-energie en de elektrostatische interactie bijdroegen tot de stabiliteit van de intercalator/DNA-basenpaar-complexen.