Victor Frankenstein (Leonard Whiting) is een pas opgeleide arts, verloofd met Elizabeth Fanshawe (Nicola Pagett). Nadat Victors jongere broer, William, verdrinkt, zweert Victor God af en verklaart hij dat hij met de duivel in zee zou gaan als hij zijn broer weer tot leven zou kunnen wekken.
Victor verlaat het Fanshawe-landgoed voor een verdere medische opleiding. Hij ontmoet Henry Clerval (David McCallum), die ontdekt heeft hoe hij dode materie weer tot leven kan wekken. Clerval onthult zijn ultieme plan: het creëren van een nieuw ras van perfecte wezens, gecreëerd uit lijken. Clerval haalt Frankenstein over om te helpen en het lab is spoedig voltooid.
Zeven boerenarbeiders zijn omgekomen bij een plaatselijk mijnongeluk. De artsen graven snel de lichamen op en naaien er stukken van aan elkaar, waardoor een fysiek perfect lichaam ontstaat. Clerval is geschokt als hij ontdekt dat een eerder gereanimeerde arm van weken eerder lelijk en misvormd is geworden. Clerval krijgt een hartaanval en sterft voordat hij zijn dagboekaantekening heeft voltooid.
De volgende ochtend vindt Victor Clerval’s lichaam en ziet de onvolledige dagboekaantekening ten onrechte als een teken van succes. Victor transplanteert de hersenen van Clerval in hun creatie.
Victor introduceert zijn creatie (Michael Sarrazin) al snel in de chique Londense society, door hem voor te doen als een vriend uit een ver land met weinig kennis van de Engelse taal. Kort daarna ontdekt Victor de nu afgeslagen arm in de laboratoriumkast van Clerval en realiseert zich dat er een fout in het proces zit. Hij vernietigt de misvormde arm, maar ziet dat hetzelfde probleem zich voordoet bij het wezen. Victor realiseert zich al snel dat de degeneratie onomkeerbaar is. Nadat Victor’s hospita, mevrouw Blair (Agnes Moorehead), sterft aan de shock door het zien van het wezen, trekt Victor zich met hem terug in het laboratorium. Hij overweegt om het wezen te vernietigen, maar kan het niet opbrengen om het te doen. De Creature ontdekt zijn misvormde uiterlijk en doet een vergeefse zelfmoordpoging. Hij vlucht uit het laboratorium en springt in de zee. Victor neemt aan dat het wezen dood is en realiseert zich dat het misschien maar beter zo is.
Het wezen spoelt aan op het strand, ongedeerd. Hij raakt al snel bevriend met een oudere blinde boer (Ralph Richardson). De blinde man wil zijn nieuwe vriend graag voorstellen aan zijn kleindochter Agatha (Jane Seymour) en haar vriend Felix (Dallas Adams), maar het schepsel verstopt zich. Hij observeert de familie van een afstand en wordt verliefd op Agatha. Als Agatha en Felix op een ochtend onverwacht thuiskomen, komen ze het wezen tegen en reageren vol afschuw. Felix wordt gedood door het wezen en Agatha, die in doodsangst vlucht, wordt aangereden door een koets en wordt ook gedood.
Het wezen neemt Agatha’s lichaam mee terug naar het laboratorium, met de bedoeling Victor te vragen haar weer tot leven te wekken. Als hij aankomt, ontdekt hij dat Victor is vertrokken en dat het laboratorium nu wordt bewoond door Dr. Polidori (James Mason), Clervals vroegere mentor. Polidori is zich bewust van de oorsprong van het wezen en wil Victor dwingen hem te helpen een ander wezen te creëren. Ondertussen heeft Victor zijn experimenten opgegeven en is getrouwd met Elizabeth. Hij wordt geconfronteerd met Polidori, die hem chanteert om hem te helpen met zijn procedure.
Polidori onthult dat hij het was die de reanimatie van dood vlees heeft geperfectioneerd, geheimen gestolen door Clerval. Hij verwerpt Clerval’s gebruik van zonne-energie ten gunste van zijn eigen chemische reanimatie proces. Victor bevestigt Agatha’s hoofd aan een nieuw lichaam en ze reanimeren een vrouwelijk wezen, dat Polidori Prima noemt. Victor vertrekt op huwelijksreis met Elizabeth.
Terwijl Victor en Elizabeth weg zijn, haalt Polidori Elizabeth’s familie over Prima als huisgast in huis te nemen. Als het echtpaar terugkeert, wordt duidelijk dat Prima volledig krankzinnig is, en Elizabeth smeekt Victor haar weg te sturen. In het laboratorium confronteert Victor Polidori, die ermee instemt met Prima te vertrekken zodra ze een gevestigd lid van de samenleving is geworden. Voordat ze het laboratorium verlaten, probeert Polidori de originele Creature te vernietigen door twee van zijn assistenten hem in een vat met zuur te laten duwen terwijl hij slaapt, maar Victor stopt hen. De woedende Creature gooit één van de assistenten in het zuurbad terwijl de anderen ontsnappen. Polidori sluit de Creature op in het laboratorium en steekt het gebouw in brand, wat resulteert in een reeks enorme explosies.
Een paar dagen later wordt een uitbundig bal gehouden in het Fanshawe landhuis om Prima te presenteren aan de sociale elite. Prima verrukt de gasten, en Polidori onthult zijn plan om haar te gebruiken als courtisane om internationale politieke invloed te krijgen. Plotseling stormt het zwaar verbrande schepsel de balzaal binnen en confronteert Prima, die hem aanvalt. Hij rukt haar hoofd eraf en gooit het voor Polidori’s voeten terwijl de overlevende gasten vluchten. Huilend vraagt Victor het schepsel waarom hij dit heeft gedaan. Het Wezen antwoordt zachtjes en verdwijnt in de nacht.
De volgende ochtend worden Victor en Elizabeth ondervraagd door de plaatselijke agent. Ze horen dat Polidori een zenuwinzinking heeft gehad en heeft toegegeven Prima te hebben gereanimeerd. Victor geeft toe dat hij het schepsel uit lichamen heeft gemaakt, maar Elizabeth overtuigt de agent ervan dat haar man misleid is en de politie vertrekt. Elizabeth haalt Victor over naar Amerika te reizen om een nieuw leven te beginnen.
Nadat Victor en Elizabeth zijn uitgevaren, ontdekken ze tot hun ontsteltenis dat Polidori ook op het schip is. Polidori probeert Victor te overtuigen om de experimenten te hervatten. Het schepsel heeft zich verstopt en komt al snel tevoorschijn uit een reddingsboot, op zoek naar Victor. Elizabeth ziet dat het schepsel zich in Polidori’s hut verstopt en sluit de twee samen op in de kamer. Clerval’s geest is weer opgedoken in het schepsel en hij is vastbesloten om wraak te nemen op Polidori. Victor maakt de deur open en als de kapitein en de bemanning van het schip zich ermee gaan bemoeien, verplaatst het conflict zich naar het bovendek. Het schepsel jaagt Polidori naar de top van een mast, Polidori wordt getroffen door de bliksem en wordt gereduceerd tot een skelet. Victor, die in de mast wil klimmen om met het wezen te praten, wordt bewusteloos geslagen en valt op het dek. De bemanningsleden vluchten in een reddingsboot en het schepsel neemt Victor mee benedendeks om voor hem te zorgen.
Het schepsel slaat het roer van het schip in handen, op weg naar de Noordpool. In Victors hut verstoot Elizabeth op wrede wijze het schepsel, die haar vervolgens wurgt (zijn geest is nu die van Clerval). Terwijl Victor bewusteloos benedendeks blijft, houdt het schepsel de koers naar het noorden aan. Als Victor wakker wordt, vindt hij het bevroren lichaam van Elizabeth op het dek en het schip opgesloten in ijs. Hij volgt het wezen naar een ijsgrot, waar hij opbiecht dat de hele tragedie is veroorzaakt door zijn afwijzing van het hulpeloze, aftakelende wezen. Hij weet ook dat het schepsel na zijn dood helemaal alleen zal zijn, vervloekt met een ‘ijzeren lichaam’ dat hem tegen zijn wil in leven zal houden. Terwijl Victor het wezen om vergiffenis smeekt, ontketent het geluid van zijn geschreeuw een ijslawine. Terwijl tonnen ijs op hen beiden beginnen te vallen, vergeeft het wezen (met Clervals stem) zijn schepper, die lacht als hij zich realiseert dat hun beproeving ten einde is.