Abstract
Achtergrond. Onderzoeken van de resultaten van de behandeling van de ziekte van Paget Extramamma (EMPD) bij etnische Chinezen. Methode. Tussen 1990 en 2010 werden patiënten die behandeld werden voor EMPD beoordeeld. De gegevens werden retrospectief geanalyseerd. Resultaten. Achtenveertig patiënten werden behandeld met chirurgische resectie. Het lokale recidiefpercentage was 14,6%. De defecten na de resectie werden gerepareerd door primaire sluiting (8,3%), huidtransplantatie van gedeeltelijke dikte (72,9%), of lokale/regionale flappen (18,8%). Dermale invasie werd aangetroffen bij 9 patiënten (18,8%). Zeven patiënten (14,6%) ontwikkelden regionale lymfekliermetastasen (gelijktijdig met de operatie, ; na de operatie, ), en 3 patiënten (6,3%) hadden systemische metastasen na de operatie. De aanwezigheid van dermale invasie was geassocieerd met een significant hogere incidentie van regionale lymfeklieren en systemische metastasering. De incidentie van geassocieerde interne maligniteit was 8,3%. Conclusie. De belangrijkste behandeling van EMPD is chirurgie. Pathologische dermale invasie verhoogt de kans op zowel regionale lymfklier- als systemische metastasering. De associatie met interne maligniteit rechtvaardigt preoperatief endoscopisch onderzoek bij alle patiënten.
1. Inleiding
Extramammaire ziekte van Paget is een weinig voorkomend intra-epidermaal carcinoom van de apocriene klierdragende huid. De meest frequent betrokken anatomische plaatsen zijn het scrotum, de penis, de vulva, en de perineale en perianale regio. Andere zeldzame plaatsen van betrokkenheid, zoals de oogleden, de oksel en de uitwendige gehoorgang, zijn gemeld. Er zijn gevallen bekend van ectopische EMPD in gebieden zonder apocriene klieren, maar deze zijn uiterst zeldzaam.
In de meeste gevallen blijft de ziekte beperkt tot de epidermis. Het is echter bekend dat EMPD de mogelijkheid van dermale invasie heeft. Bovendien blijft de associatie met onderliggende interne maligniteiten één van de meest interessante kenmerken van de ziekte. Gegevens in de literatuur komen alleen uit kleine series en case reports, vooral over Chinese patiënten.
2. Materialen en Methoden
Tussen juni 1990 en juni 2010 werden alle patiënten met EMPD, behandeld door de Divisie Plastische en Reconstructieve Chirurgie, Departement Chirurgie, Queen Mary Hospital, opnieuw bekeken. De diagnose werd bevestigd door histologisch onderzoek van incisiebiopsie specimens. Bij alle patiënten werd vóór de operatie echografisch onderzoek van de regionale lymfedrainagebekkens verricht, en elke verdachte lymfadenopathie werd onderzocht met behulp van cytologisch onderzoek met behulp van fijne naaldaspiratie. Speciale aandacht werd besteed aan symptomen van mogelijke geassocieerde gastro-intestinale en urogenitale maligniteiten. Routine endoscopisch onderzoek werd preoperatief uitgevoerd om onderliggende maligniteit uit te sluiten.
Alle patiënten werden behandeld door chirurgische resectie onder algehele anesthesie. De tumoren met goed gedefinieerde randen werden met marges van 2 cm weggesneden. Voor tumoren met onduidelijke grenzen werden 3 cm resectiemarges genomen. Intraoperatieve vriescoupe techniek werd gebruikt bij alle patiënten om de margevrijheid te bevestigen, en de resectie werd voortgezet totdat alle resectie marges negatief werden gerapporteerd. De resulterende wonden werden hersteld door primaire sluiting, huidtransplantatie van gedeelde dikte, of lokale/regionale flapreconstructie zoals aangegeven. Regionale lymfeklierverwijdering werd alleen uitgevoerd wanneer er cytologisch bewezen lymfatische metastasen waren. Postoperatief werden alle patiënten regelmatig gevolgd op de polikliniek door ervaren chirurgen voor een mogelijk locoregionaal recidief of systemische metastase.
De gegevens werden verzameld uit medische dossiers en retrospectief geanalyseerd. Statistische analyses werden uitgevoerd met behulp van het Statistical Package for the Social Sciences (Windows versie 18.0). Een waarde < 0.05 werd als statistisch significant beschouwd.
3. Resultaten
Tussen juni 1990 en juni 2010, werden 48 patiënten naar ons verwezen voor de behandeling van EMPD. Onder hen waren 41 mannen en 7 vrouwen. De leeftijd bij presentatie varieerde van 51 tot 89 jaar, met een gemiddelde leeftijd van 70 jaar. Het meest voorkomende symptoom was een erythemateuze cutane laesie (), gevolgd door ulceratie (), lymfekliervergroting in de lies (), en een cutane massa (). Regio’s van betrokkenheid omvatten penoscrotale gebied (), perianale/perineale regio (), axilla (), en bovenbuikwand (). Alle patiënten presenteerden zich in eerste instantie bij huisartsen, dermatologen of urologen, waarbij slechts bij 2 patiënten de diagnose correct werd gesteld en zij onmiddellijk naar ons werden doorverwezen. De rest van de patiënten werd verkeerd gediagnosticeerd met andere dermatologische aandoeningen totdat biopsie van de laesie de ware diagnose aan het licht bracht. De meest voorkomende verkeerde diagnose was eczeem (82%), gevolgd door contactdermatitis (12%), schimmelinfectie (5%), en de ziekte van Bowen (1%). De duur van de vertraging vooraleer de juiste diagnose werd gesteld, varieerde van 6 tot 48 maanden, met een mediaan van 10 maanden.
De chirurgie werd uitgevoerd onder algemene anesthesie. Alle cutane laesies werden geëxcideerd tot vriescoupe onderzoek van alle resectie marges negatief was. Bij één patiënt was sprake van uitgezaaide lymfadenopathie in de lies en werd gelijktijdig een lymfeklierdissectie verricht. Primaire sluiting van het huiddefect werd slechts in 8,3% van de operaties bereikt. Reconstructie door partiële dikte huidtransplantaties was nodig in 72,9% en lokale/regionale flappen in 18,8% van de gevallen.
We observeerden 5 gevallen (10,4%) waarbij de aanvankelijke vriescoupes negatief waren, maar de daaropvolgende definitieve paraffinesectieresultaten positief waren. Er werden verdere re-excisies aangeboden, maar slechts één van onze patiënten stemde in met een reoperatie. De overige vier patiënten ontwikkelden later een lokaal recidief, terwijl de geopereerde patiënt ziektevrij bleef na de operatie.
Het totale lokale recidiefpercentage was 14,6%. Zij werden allen behandeld door chirurgische salvage. De tijd om een lokaal recidief te ontwikkelen varieerde van 10 tot 60 maanden, met een mediane tijd van 24 maanden. Er was een statistisch significant verband tussen lokaal recidief en positieve resectiemarges bij de initiële operatie (). Het was echter niet geassocieerd met verminderde overleving ().
Bij negen patiënten (18,8%) werden histologische aanwijzingen gevonden voor dermale invasie. Invasieve ziekte was echter niet geassocieerd met verhoogde kans op lokaal recidief ().
Zeven patiënten (14,6%) ontwikkelden regionale lymfekliermetastasen, onder wie zes met primaire laesies die histologisch bewijs van dermale invasie vertoonden. Eén patiënt had nodale metastase bij de presentatie, terwijl de rest lymfatische metastase ontwikkelde na de initiële operatie. Bij alle patiënten werd een lymfeklierdissectie verricht, behalve bij één patiënt, bij wie ook systemische metastase werd gevonden. Vier patiënten met lymfatische metastase overleden uiteindelijk aan de ziekte. Er was een statistisch significante relatie tussen lymfekliermetastase en dermale invasie () evenals sterfte aan de ziekte ().
Drie patiënten (6,7%) ontwikkelden systemische metastase (lever, bot). Bij een van hen werd regionale lymfeklierbetrokkenheid en meervoudige levermetastasen gevonden een jaar na de initiële operatie, en de overige 2 patiënten ontwikkelden botmetastasen 3 jaar na de initiële behandeling. Allen overleden vervolgens aan de ziekte. De relatie tussen systemische metastasering en dermale invasie bereikte statistische significantie ().
Zes patiënten (nodale metastasering, ; systemische metastasering, ; nodale en systemische metastasering, ) in onze serie overleden uiteindelijk aan de ziekte, en allen hadden tumoren die dermale invasie vertoonden. De mortaliteit van patiënten met dermale invasie was 66,7%. Tabel 1 geeft een overzicht van de relatie tussen dermale invasie en lokaal recidief na chirurgie, evenals de nodale/systemische metastasering en de mortaliteit ten gevolge van de ziekte.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Vier patiënten (8,3%) bleken geassocieerde interne maligniteiten te hebben op het moment van de work-up voor de cutane laesie. Twee patiënten presenteerden zich met perianale EMPD, en carcinoom van het colon werd gevonden bij colonoscopie. Brede excisie van de perianale laesie samen met colectomie werd uitgevoerd. De resterende patiënten hebben penoscrotale EMPD, en carcinoom van de prostaat werd bevestigd door transrectale biopsie. Excisie van de huidlaesie en prostatectomie werden uitgevoerd. Een van hen ontwikkelde echter 3 jaar later botmetastase en overleed vervolgens aan de ziekte. Bij geen van onze patiënten werd na het eerste onderzoek een interne maligniteit gediagnosticeerd.
4. Discussie
De ziekte van Paget in de borstholte is een zeldzaam intra-epitheliaal adenocarcinoom. Het werd oorspronkelijk beschreven door Crocker in 1888, veertien jaar nadat Sir James Paget de ziekte van mamma Paget beschreef. Het komt voor op plaatsen van het lichaam waar apocriene klieren aanwezig zijn (figuur 1). Klinisch lijkt het vaak op goedaardige inflammatoire dermatologische aandoeningen, zodat het niet ongewoon is dat de diagnose wordt uitgesteld totdat een latere incisiebiopsie de ware identiteit van de laesie bevestigt. Uit de literatuur blijkt dat de vertraging kan oplopen tot 5-10 jaar. De mediane tijd van uitstel voor doorverwijzing in onze serie is 10 maanden. Dit benadrukt de noodzaak van bekendheid met de aandoening bij de eerstelijnsgezondheidszorg, vooral voor laesies die zich voordoen in de regio’s met een hoog risico en die niet reageren op topische therapie. Van alle verdachte laesies moet een biopsie worden verricht, zodat vroegtijdig naar ervaren chirurgen kan worden verwezen.
(Links) EMPD van de penoscrotale regio. (Rechts) EMPD van de axilla. De ziekte presenteert zich meestal als erythemateuze, “huilerige” laesie, die vaak goedaardige inflammatoire dermatologische aandoeningen nabootst, zoals eczeem.
Volledige chirurgische resectie is de behandeling van keuze. Primaire sluiting van het resulterende defect is slechts in 8,3% van de gevallen mogelijk (figuur 2). De meerderheid van de wonden vereiste reconstructie met behulp van ofwel huidtransplantatie (figuur 3) of lokale/regionale flap (figuur 4). De omvang van de chirurgische resectie wordt geleid door intraoperatieve bevriezingstechniek. Echter, het is niet altijd betrouwbaar. Er is een rapport waaruit blijkt dat geïsoleerde tumorcellen kunnen zich uitstrekken tot ver buiten het gebied van de zichtbare demarcatie in een onregelmatig patroon. Wij hebben 5 gevallen (10,4%) waargenomen waarin er discrepantie was tussen de resultaten van de vriescoupes en de uiteindelijke paraffinesecties. Dit kan worden verklaard door het feit dat de juiste diagnose vaak pas kan worden gesteld na zorgvuldige evaluatie van de morfologie met behulp van een panel van immunohistochemische markers. Wij verbeteren onze techniek van het oogsten van vriescoupes door een ononderbroken ring van weefsel aan de periferie en ook een volledige laag weefsel aan de basis van het chirurgisch defect op te sturen, waardoor de kans op een bemonsteringsfout wordt verkleind. Andere technieken, zoals Mohs micrografische chirurgie , kunnen helpen om de nauwkeurigheid van het in kaart brengen van de ziekte te verbeteren.
(Links) Kleine tumor waarbij de penoscrotale regio betrokken was. De laesie werd geëxcideerd met marges van 2 cm. (Rechts) Primaire sluiting van het resulterende defect was mogelijk met gebruikmaking van de overtollige scrotale huid.
(Boven, links) Grote tumor in de penoscrotale regio. (Boven, rechts) Curatieve resectie van de laesie vereiste excisie tot op het niveau van de corona van de eikel penis. (Onder, links) Het resulterende defect was te groot voor primaire sluiting. (Onder, rechts) Het defect werd gesloten door mobilisatie van de huid van het bovenbeen en een huidtransplantaat van gedeeltelijke dikte over de schacht van de penis.
(Boven, links) EMPD waarbij de schaamstreek was betrokken. (Boven, rechts) Na resectie was het resulterende defect 10 × 12 cm groot en was de onderliggende schaambeenstam bloot. (Onder, links) Pedicled anterolaterale dij perforatorlap werd geoogst op basis van de perforatoren die voortkomen uit de dalende tak van de laterale circumflex femorale slagader. De flap ging vervolgens door een onderhuidse tunnel om het defect in de schaamstreek te bereiken. (Onder, rechts) De flap na de insnijding en het donordefect op het linkerdijbeen werden primair gesloten.
Het lokale recidiefpercentage in onze serie was 14,6%, wat vergelijkbaar is met het gerapporteerde bereik van 21% tot 61% in de literatuur. De mediane tijd tot het recidief was 24 maanden, met één recidief 60 maanden na de initiële operatie. Langdurige follow-up na de operatie is dus nodig om een mogelijk recidief op te sporen.
Het is bekend dat een subgroep van patiënten dermale invasie kan vertonen. Het is niet duidelijk of deze vormen dezelfde ziekte zijn in verschillende stadia van ontwikkeling of verschillende ziekte-entiteiten vertegenwoordigen. In onze serie hebben negen patiënten (18,8%) bij histologisch onderzoek aanwijzingen voor dermale invasie. Zes van hen ontwikkelden regionale lymfkliermetastasen, en vier van hen overleden uiteindelijk aan de ziekte. De resterende patiënt met invasieve ziekte bleek botmetastasen te hebben en overleed vervolgens. De prognose van patiënten met invasieve ziekte was slecht, met een mortaliteit van 66,7%. Er was een statistisch significant verband tussen dermale invasie en regionale lymfekliermetastase () en ook systemische metastase (). Dit is niet moeilijk te begrijpen, aangezien de lederhuid talrijke lymfe- en bloedvaten herbergt, die de tumorcellen de weg naar metastasering bieden. Anderzijds verhoogt de invasie van de lederhuid het risico op een lokaal recidief niet in onze serie (). Dit is in tegenspraak met de bevindingen van Lai et al. , die van mening zijn dat het lokale recidief rechtstreeks verband houdt met de pathologische diepte van de invasie. Inadequate chirurgische resectie met betrokkenheid van de marges verhoogt echter de kans op lokaal recidief aanzienlijk (). Hoewel lokaal recidief niet geassocieerd was met verminderde overleving, is verdere chirurgie raadzaam voor symptoomcontrole. Bovendien is het nog onzeker of langdurige lokale recidiverende ziekte zal overgaan in invasieve vorm.
EMPD kan geassocieerd zijn met onderliggende anale en colorectale kanker voor perianale laesies en genitourinaire maligniteiten voor penoscrotale laesies. De gerapporteerde incidentie in de westerse literatuur varieert van 18% tot 37% . Het blijkt echter dat de incidentie van geassocieerde maligniteiten bij Aziaten consequent lager is dan bij Kaukasiërs. De incidentie in onze serie was 8,3%. Niettemin, aangezien deze interne maligniteiten asymptomatisch kunnen blijven op het moment van diagnose van de cutane laesie, moet routine endoscopisch onderzoek worden uitgevoerd vóór de operatie. Verdere en latere endoscopie kan alleen nodig zijn bij een geselecteerde groep patiënten met verdachte symptomen.
5. Conclusies
Vroege diagnose gevolgd door curatieve resectie en reconstructie bleef de behandeling van keuze voor EMPD. Dermale invasie is geassocieerd met een slechte prognose. Hoewel de associatie met onderliggende interne maligniteit lager lijkt te zijn in Aziatische landen, moet routinematig preoperatief endoscopisch onderzoek worden uitgevoerd bij elke patiënt met follow-up endoscopie gereserveerd voor geselecteerde gevallen met verdachte symptomen.