CLINICAL PHARMACOLOGY
Mechanism Of Action
De werkzame bestanddelen vanExforge HCT richten zich op 3 afzonderlijke mechanismen die betrokken zijn bij de bloeddrukregulatie.Meer specifiek blokkeert amlodipine de samentrekkende effecten van calcium op cardiale en vasculaire gladde spiercellen; valsartan blokkeert de vasoconstrictie en de natriumvasthoudende effecten van angiotensine II op cardiale, vasculaire gladde spier-, bijnier- en niercellen; en hydrochloorthiazide bevordert direct de uitscheiding van natrium en chloride in de nier wat leidt tot vermindering van het intravasculaire volume. Een meer gedetailleerde beschrijving van het werkingsmechanisme van elk afzonderlijk bestanddeel volgt.
Amlodipine
Amlodipine is een dihydropyridine calciumkanaalblokker die de transmembrane influx van calciumionen in vasculaire gladde spieren en hartspieren remt. Experimentele gegevens suggereren dat amlodipine bindt aan zowel dihydropyridine als nondihydropyridine bindingsplaatsen.De contractiele processen van hartspier en vasculaire gladde spier zijn afhankelijk van de beweging van extracellulaire calciumionen in deze cellen via specifieke ionenkanalen. Amlodipine remt selectief de instroom van calciumionen over celmembranen, met een groter effect op vasculaire gladde spiercellen dan op hartspiercellen. Negatieve inotrope effecten kunnen invitro worden aangetoond, maar dergelijke effecten zijn bij therapeutische doses niet waargenomen bij intacte dieren. De serumcalciumconcentratie wordt niet beïnvloed door amlodipine. Binnen het fysiologische pH-bereik is amlodipine een geïoniseerde verbinding (pKa=8,6), en de kinetische interactie met de calciumkanaalreceptor wordt gekenmerkt door een geleidelijke snelheid van associatie en dissociatie met de receptorbindingsplaats, hetgeen resulteert in een geleidelijk begin van het effect.
Amlodipine is een perifeer arterieel vaatverwijdend middel dat rechtstreeks op de gladde vasculaire spieren inwerkt om een verlaging van de perifere vasculaire weerstand en een verlaging van de bloeddruk te veroorzaken.
Valsartan
Angiotensine II wordt gevormd uitangiotensine I in een reactie die wordt gekatalyseerd door angiotensine-converting enzyme (ACE, kininase II). Angiotensine II is de belangrijkste pressoragent van het therenine-angiotensinesysteem, met effecten als vasoconstrictie, stimulatie van de synthese en afgifte van aldosteron, hartstimulatie en nierherabsorptie van natrium. Valsartan blokkeert de vasoconstrictor en aldosteron-afscheidende effecten van angiotensine II door selectief de binding van angiotensine II aan de AT1-receptor te blokkeren in vele weefsels, zoals vasculaire gladde spieren en de bijnier. De werking is derhalve onafhankelijk van de paden voor de synthese van angiotensine II.
Er is ook een AT2-receptor aanwezig in vele weefsels, maar het is niet bekend dat AT2 in verband wordt gebracht met de cardiovasculaire homeostase. Valsartan heeft een veel grotere affiniteit (ongeveer20000-voud) voor de AT1-receptor dan voor de AT2-receptor. De verhoogde plasmaspiegels van angiotensine na blokkade van de AT1-receptor met valsartan kunnen de niet-geblokkeerde AT2-receptor stimuleren. De primaire metaboliet van valsartan is in wezen inactief met een affiniteit voor de AT1-receptor van ongeveer een-200e van die van valsartan zelf.
Blokkade van het therenine-angiotensinesysteem met ACE-remmers, die de biosynthese vanangiotensine II uit angiotensine I remmen, wordt op grote schaal gebruikt bij de behandeling van hypertensie. ACE-remmers remmen ook de afbraak van bradykinine, een activiteit die eveneens door ACE wordt gekatalyseerd. Omdat valsartan ACE(kininase II) niet remt, heeft het geen invloed op de reactie op bradykinine. Of dit verschil klinische relevantie heeft, is nog niet bekend. Valsartan bindt niet aan andere hormoonreceptoren of ionenkanalen waarvan bekend is dat ze belangrijk zijn voor de regulatie van hart- en bloedvaten, en blokkeert deze ook niet.
Blokkade van de angiotensine II-receptor remt de negatieve regulerende terugkoppeling van angiotensine II op de renine-secretie, maar de resulterende verhoogde plasma-renine-activiteit en angiotensine II-circulatieniveaus ondervangen het effect van valsartan op de bloeddruk niet.
Hydrochloorthiazide
Hydrochloorthiazide is een athiazide-diureticum. Thiaziden beïnvloeden de renale tubulaire mechanismen van elektrolyt reabsorptie, waardoor de uitscheiding van natrium en chloride direct in ongeveer gelijke hoeveelheden wordt verhoogd. Indirect vermindert de diuretische werking van hydrochloorthiazide het plasmavolume, met als gevolg een toename van de plasmarenineactiviteit, een toename van de aldosteronsecretie, een toename van het kaliumverlies in de urine en een afname van het serumkalium. De renine-aldosteron link wordt gemedieerd door angiotensine II, zodat gelijktijdige toediening van een angiotensine II receptor antagonist de neiging heeft om het kaliumverlies geassocieerd met deze diuretica om te keren.
Het mechanisme van de antihypertensieve werking van thiaziden is onbekend.
Pharmacodynamiek
Exforge HCT is effectief gebleken in het verlagen van de bloeddruk. De 3 componenten van Exforge HCT (amlodipine, valsartan, hydrochloorthiazide) verlagen de bloeddruk via complementaire mechanismen, die elk op een afzonderlijke plaats werken en verschillende effectorwegen blokkeren. De farmacodynamiek van elk afzonderlijk bestanddeel wordt hieronder beschreven.
Exforge HCT is niet onderzocht bij andere indicaties dan hypertensie.
Amlodipine
Na toediening vantherapeutische doses aan patiënten met hypertensie veroorzaakt amlodipine vasodilatatie die resulteert in een verlaging van de liggende en staande bloeddruk.Deze bloeddrukverlagingen gaan niet gepaard met een significante verandering in hartslag of plasma catecholaminespiegels bij chronische toediening. Hoewel acute intraveneuze toediening van amlodipine de arteriële bloeddruk verlaagt en de hartfrequentie verhoogt in hemodynamische studies bij patiënten met chronische stabiele angina pectoris, leidde chronische orale toediening van amlodipine in klinische studies niet tot klinisch significante veranderingen in hartfrequentie of bloeddruk bij normotensieve patiënten met angina pectoris.
Bij chronische, eenmaal daagse toediening blijft de antihypertensieve effectiviteit gedurende ten minste 24 uur gehandhaafd. Plasmaconcentraties correleren met het effect bij zowel jonge als oudere patiënten. De grootte van de bloeddrukverlaging met amlodipine is ook gecorreleerd met de hoogte van de verhoging voorafgaand aan de behandeling; zo hadden personen met matige hypertensie (diastolische druk 105-114 mmHg) een ongeveer 50% grotere respons dan patiënten met milde hypertensie (diastolische druk 90-104 mmHg).Normotensieve personen ervoeren geen klinisch significante verandering in bloeddruk (+1/-2 mmHg).
Bij hypertensieve patiënten met een normale nierfunctie resulteerde een therapeutische dosis amlodipine in een daling van de renale vasculaire weerstand en een stijging van de glomerulaire filtratiesnelheid en de effectieve renale plasmastroom zonder verandering van de filtratiefractie of proteïnurie.
Zoals bij andere calciumkanaalblokkers hebben hemodynamische metingen van de hartfunctie in rust en tijdens inspanning (of pacing) bij patiënten met een normale ventriculaire functie, behandeld met amlodipine, in het algemeen een kleine toename van de hartindex aangetoond zonder significante invloed op dP/dt of op de linker ventriculaire einddiastolische druk of volume. In hemodynamisch onderzoek is amlodipine niet in verband gebracht met een negatief inotroop effect bij toediening in het therapeutische doseringsbereik aan intacte dieren en mensen, zelfs niet wanneer het samen met bètablokkers wordt toegediend. Vergelijkbare bevindingen zijn echter waargenomen bij normalen of goed gecompenseerde patiënten met hartfalen met middelen die een significant negatief inotroop effect hebben.
Amlodipine verandert de functie van de atriale nodus of de atrioventriculaire geleiding niet bij intacte dieren of de mens. Bij patiënten met chronische stabiele angina veranderde intraveneuze toediening van 10 mg de A-H en HV geleiding en de hersteltijd van de sinusknoop na pacing niet significant. Vergelijkbare resultaten werden verkregen bij patiënten die amlodipine en gelijktijdig bètablokkers toegediend kregen. In klinische onderzoeken waarin amlodipine in combinatie met bètablokkers werd toegediend aan patiënten met hetzij hypertensie hetzij angina, werden geen nadelige effecten op elektrocardiografische (ECG)parameters waargenomen. In klinische onderzoeken met angina-patiënten alleen veranderde de behandeling met amlodipine de ECG-intervallen niet en veroorzaakte geen hogere mate van AV-blokkades.
Amlodipine heeft ook andere indicaties dan hypertensie, die worden beschreven in de volledige voorschrijfinformatie.
Valsartan
Valsartan remt het pressoreffect van angiotensine II-infusies. Een orale dosis van 80 mg remt het pressoreffect met ongeveer 80% op het hoogtepunt, waarbij ongeveer 30% remming gedurende 24 uur aanhoudt. Er is geen informatie beschikbaar over het effect van grotere doses.
Herstelping van de negatieve terugkoppeling van angiotensine II veroorzaakt een 2- tot 3-voudige stijging van plasma renine en een daaruit voortvloeiende stijging van de angiotensine II plasmaconcentratie bij hypertensieve patiënten. Minimale verlagingen van plasma aldosteron werden waargenomen na toediening van valsartan; zeer weinig effect op serumkalium werd waargenomen.
Toediening van valsartan aan patiënten met essentiële hypertensie resulteert in een significante verlaging van zittende, liggende en staande systolische bloeddruk, gewoonlijk met weinig of geen orthostatische verandering.
Valsartan heeft andere indicaties dan hypertensie die worden beschreven in de volledige voorschrijfinformatie.
Hydrochloorthiazide
Na orale toediening van hydrochloorthiazide begint de diurese binnen 2 uur, bereikt een hoogtepunt na ongeveer 4 uur en duurt ongeveer 6 tot 12 uur.
Pharmacokinetiek
Exforge HCT
Na orale toediening van Exforge HCT bij normale gezonde volwassenen worden de plasma-piekconcentraties vanamlodipine, valsartan en HCTZ bereikt in ongeveer 6 uur, 3 uur en 2 uur, respectievelijk. De snelheid en de mate van absorptie van amlodipine, valsartan en HCTZ uit Exforge HCT zijn dezelfde als bij toediening als afzonderlijke doseringsvormen.
De biologische beschikbaarheid vanamlodipine, valsartan en HCTZ werd niet veranderd wanneer Exforge HCT met voedsel werd toegediend. Exforge HCT kan met of zonder voedsel worden toegediend.
Amlodipine
De piekplasmaconcentraties van amlodipine worden 6 tot 12 uur na toediening van amlodipine alleen bereikt.De absolute biologische beschikbaarheid is geschat op 64% tot 90%. Het schijnbare verdelingsvolume van amlodipine is 21 L/kg. Ongeveer 93% van de circulerende amlodipine is bij hypertensieve patiënten gebonden aan plasma-eiwitten.
Amlodipine wordt via het levermetabolisme op grote schaal (ongeveer 90%) omgezet in inactieve metabolieten, waarbij 10% van de oorspronkelijke verbinding en 60% van de metabolieten in de urine wordt uitgescheiden.
Eliminatie van amlodipine uit het plasma is bifasisch met een terminale eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 30 tot 50 uur. Steady state plasmaspiegels van amlodipine worden bereikt na 7 tot 8 dagen achtereenvolgende dagelijkse toediening.
Valsartan
Na orale toediening van valsartan alleen worden de piekplasmaconcentraties van valsartan in 2 tot 4 uur bereikt. De absolute biologische beschikbaarheid is ongeveer 25% (tussen 10% en 35%).
Het steady-state verdelingsvolume van valsartan na intraveneuze toediening is 17 L, wat erop wijst dat valsartan niet uitgebreid in weefsels wordt gedistribueerd. Valsartan is sterk gebonden aan serumeiwitten (95%), voornamelijk serumalbumine.
Valsartan vertoont een biexponentiële vervalkinetiek na intraveneuze toediening met een gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 6 uur. De terugwinning vindt voornamelijk plaats als onveranderd geneesmiddel, waarbij slechts ongeveer 20% van de dosis wordt teruggewonnen als metabolieten. De voornaamste metaboliet, goed voor ongeveer 9% van de dosis, is valeryl-4-hydroxy valsartan. In-vitrometabolismeonderzoeken met recombinante CYP450-enzymen wezen uit dat het CYP2C9-enzym verantwoordelijk is voor de vorming van valeryl-4-hydroxy valsartan.Valsartan remt CYP450-isozymes niet bij klinisch relevante concentraties. CYP450-gemedieerde geneesmiddelinteracties tussen valsartan en medegediende geneesmiddelen zijn onwaarschijnlijk vanwege de lage mate van metabolisme.
Valsartan, wanneer toegediend als een orale oplossing, wordt voornamelijk teruggevonden in de feces (ongeveer 83% van de dosis) en urine (ongeveer 13% van de dosis). Na intraveneuze toediening is de plasmaklaring van Valsartan ongeveer 2 L/uur en de renale klaring is 0,62 L/uur (ongeveer 30% van de totale klaring).
Hydrochloorthiazide
De geschatte absolute biologische beschikbaarheid van hydrochloorthiazide na orale toediening is ongeveer 70%.Piekplasmahydrochloorthiazideconcentraties (Cmax) worden binnen 2 tot 5 uur na orale toediening bereikt. Er is geen klinisch significant effect van voedsel op de biologische beschikbaarheid van hydrochloorthiazide.
Hydrochloorthiazide bindt aan albumine (40% tot 70%) en distribueert in erytrocyten. Na orale toediening dalen de plasmahydrochloorthiazideconcentraties exponentieel, met een gemiddelde distributiehalfwaardetijd van ongeveer 2 uur en een eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 10 uur.
Bijna 70% van een oraal toegediende dosis hydrochloorthiazide wordt in de urine geëlimineerd als onveranderd geneesmiddel.
Speciale populaties
Geriatrische: Oudere patiënten hebben een verminderde klaring van amlodipine met een resulterende stijging van de piekplasmalevels, eliminatiehalfwaardetijd en AUC. De blootstelling (gemeten door AUC) aan valsartan is bij ouderen 70% hoger en de halfwaardetijd is 35% langer dan bij jongeren. Beperkte hoeveelheid gegevens suggereert dat de systemische klaring van hydrochloorthiazide verminderd is bij zowel gezonde als hypertensieve ouderen in vergelijking met jonge gezonde vrijwilligers.
Geslacht: De farmacokinetiek vanvalsartan verschilt niet significant tussen mannen en vrouwen.
Race: Farmacokinetische verschillen als gevolg van ras zijn niet bestudeerd.
Renale insufficiëntie: De farmacokinetiek vanamlodipine wordt niet significant beïnvloed door nierinsufficiëntie. Er is geen duidelijke correlatie tussen de nierfunctie (gemeten door creatinineklaring) en de blootstelling (gemeten door AUC) aan valsartan bij patiënten met verschillende graden van nierinsufficiëntie. Valsartan is niet onderzocht bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 10 mL/min). Valsartan wordt niet uit het plasma verwijderd door hemodialyse.
In een onderzoek bij personen met een verminderde nierfunctie werd de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van hydrochloorthiazide verdubbeld bij personen met een milde/gematigde nierinsufficiëntie (30 < CrCl < 90 mL/min) en verdrievoudigd bij ernstige nierinsufficiëntie (CrCl ≤ 30 mL/min),vergeleken met personen met een normale nierfunctie (CrCl > 90 mL/min) .
Hepatische insufficiëntie: Patiënten met leverinsufficiëntie hebben een verminderde klaring van amlodipine met een resulterende stijging van deAUC van ongeveer 40% tot 60%. Patiënten met een milde tot matige chronische leverziekte hebben gemiddeld een twee keer zo hoge blootstelling (gemeten door AUC-waarden) aan valsartan als gezonde vrijwilligers (gematcht naar leeftijd, geslacht en gewicht).
Drug Interactions
Amlodipine
In vitro gegevens in humaan plasma geven aan dat amlodipine geen effect heeft op de eiwitbinding van digoxine, fenytoïne, warfarine en indomethacine.
Cimetidine: Gelijktijdige toediening van amlodipine met cimetidine veranderde de farmacokinetiek van amlodipine niet.
Grapefruitsap: Gelijktijdige toediening van 240 ml grapefruitsap met een eenmalige orale dosis amlodipine 10 mg bij 20 gezonde vrijwilligers had geen significant effect op de farmacokinetiek van amlodipine.
Maalox® (antacidum): Gelijktijdige toediening van de maagzuurremmer Maalox met een eenmalige dosis amlodipine had geen significant effect op de farmacokinetiek van amlodipine.
Sildenafil: Een eenmalige dosis van 100 mg sildenafil bij personen met essentiële hypertensie had geen effect op de farmacokinetische parameters van amlodipine. Wanneer amlodipine en sildenafil in combinatie werden gebruikt, oefende elk middel onafhankelijk zijn eigen bloeddrukverlagende effect uit.
Atorvastatine: Gelijktijdige toediening van meervoudige doses van 10 mg amlodipine met 80 mg atorvastatine resulteerde in geen significante verandering in de steady state farmacokinetische parameters vanatorvastatine.
Digoxine: Gelijktijdige toediening vanamlodipine met digoxine veranderde de serum digoxine spiegels of digoxine renaleclearance niet bij normale vrijwilligers.
Ethanol (alcohol): Enkelvoudige en meervoudige 10 mgdoseringen amlodipine hadden geen significant effect op de farmacokinetiek vanethanol.
Warfarine: Gelijktijdige toediening vanamlodipine met warfarine veranderde de warfarine protrombine responstijd niet.
Simvastatine: Gelijktijdige toediening van meervoudige doses van 10 mg amlodipine met 80 mg simvastatine resulteerde in een 77% hogere blootstelling aan simvastatine vergeleken met simvastatine alleen. Beperk de dosering van simvastatine bij patiënten met amlodipine tot 20 mg per dag.
CYP3A4-remmers: Gelijktijdige toediening van een dagelijkse dosis van 180 mg diltiazem met 5 mg amlodipine bij oudere hypertensieve patiënten resulteerde in een 60% toename van de systemische blootstelling aan amlodipine. Gelijktijdige toediening van erytromycine bij gezonde vrijwilligers gaf geen significante verandering in de systemische blootstelling aan amlodipine. Sterke remmers van CYP3A4 (bijv. ketoconazol, itraconazol, ritonavir) kunnen de plasmaconcentraties van amlodipine echter in sterkere mate verhogen.
Hydrochloorthiazide
Drugs die de gastro-intestinale motiliteit veranderen: De biologische beschikbaarheid van diuretica van het thiazidetype kan worden verhoogd door anticholinerge middelen (bv. atropine, biperiden), blijkbaar door een afname van de gastro-intestinale motiliteit en de maagledigingssnelheid.Omgekeerd kunnen pro-kinetische geneesmiddelen de biologische beschikbaarheid van thiazidediuretica verlagen.
Cholestyramine: In een specifiek onderzoek naar geneesmiddeleninteracties resulteerde toediening van cholestyramine 2 uur voor hydrochloorthiazide in een vermindering van 70% van de blootstelling aan hydrochloorthiazide. Verder resulteerde toediening van hydrochloorthiazide 2 uur voor cholestyramine in35% vermindering van de blootstelling aan hydrochloorthiazide.
Antineoplastische middelen (bijv. cyclofosfamide, methotrexaat): Gelijktijdig gebruik van thiazidediuretica kan de renalexcretie van cytotoxische middelen verminderen en hun myelosuppressieve effecten versterken.
Alcohol, barbituraten, ofarcotica: Potentiëring van orthostatische hypotensie kan optreden.
Skeletspierrelaxantia: Mogelijk verhoogde respons op spierverslappers zoals curare-derivaten.
Digitalisglycosiden: Thiazide-geïnduceerde hypokaliëmie of hypomagnesiëmie kan de patiënt predisponeren voor digoxine toxiciteit.
Clinische studies
Exforge HCT werd onderzocht in een dubbelblind, actief gecontroleerd onderzoek bij patiënten met hypertensie. In totaal 2271 patiënten met matige tot ernstige hypertensie (gemiddelde systolische/diastolische bloeddruk op de uitgangswaarde was 170/107 mmHg) kregen een behandeling van amlodipine/valsartan/HCTZ 10/320/25 mg, valsartan/HCTZ 320/25 mg, amlodipine/valsartan 10/320 mg, of HCTZ/amlodipine 25/10 mg. Bij aanvang van de studie kregen patiënten die waren toegewezen aan de tweecomponentenarmen lagere doses van hun behandelingscombinatie, terwijl patiënten die waren toegewezen aan de Exforge HCT-arm 160/12,5 mg valsartan/hydrochloorthiazide kregen. Na 1 week werden de Exforge HCT-patiënten getitreerd tot 5/160/12,5 mgamlodipine/valsartan/hydrochloorthiazide, terwijl alle andere patiënten hun oorspronkelijke doses bleven ontvangen. Na 2 weken werden alle patiënten getitreerd tot hun volledige behandelingsdosis. In totaal was 55% van de patiënten man, 14% was 65 jaar of ouder, 72% was Kaukasisch en 17% was zwart.
In week 8 leverde de drievoudige combinatietherapie grotere bloeddrukverlagingen op dan elk van de drie tweevoudige combinatiebehandelingen (p < 0,0001 voor zowel diastolische als systolische bloeddrukverlagingen). De verlagingen van de systolische/diastolische bloeddruk met Exforge HCT waren 7,6/5,0 mmHg groter dan met valsartan/HCTZ, 6,2/3,3 mmHg groter dan met amlodipine/valsartan, en 8,2/5,3 mmHg groter dan met amlodipine/HCTZ (zie figuur 1). Het volledige bloeddrukverlagende effect werd bereikt 2 weken na toediening van de maximale dosis van ExforgeHCT (zie figuur 2 en figuur 3). Aangezien de centrale studie een actieve-gecontroleerde studie was, omvatten de behandelingseffecten in de figuren 1, 2 en 3 een placebo-effect van onbekende grootte.
Figuur 1: Verlaging van de gemiddelde bloeddruk bij het eindpunt
Figuur 2: Gemiddelde zittendediastolische bloeddruk per behandeling en per week
Figuur 3. Gemiddelde zittendestolische bloeddruk per behandeling en per week
Figuur 4. Gemiddelde zittendestolische bloeddruk per behandeling en per week: Gemiddelde zittend-systolische bloeddruk per behandeling en week
Een subgroep van 283 patiënten werd onderzocht met ambulante bloeddrukmeting. Het bloeddrukverlagende effect in de groep met drievoudige therapie werd gedurende de gehele 24-uursperiode gehandhaafd (zie figuur 4 en figuur 5).
Figuur 4: Gemiddelde ambulante-diastolische bloeddruk op het eindpunt per behandeling en uur
Figuur 5: Mean AmbulatorySystolic Blood Pressure at Endpoint by Treatment and Hour
Er zijn geen onderzoeken met deExforge HCT-combinatietablet die een vermindering van het cardiovasculaire risico bij patiënten met hypertensie aantonen, maar zowel de amlodipine- en hydrochloorthiazidecomponenten als verschillende ARB’s, die tot dezelfde farmacologische klasse behoren als devalsartancomponent, hebben dergelijke voordelen aangetoond.