Elderly Patients with Metastatic Neuroendocrine Tumors Are Undertreated and Have Shorter Survival: The LyREMeNET Study

Abstract

Introduction: De incidentie van neuro-endocriene tumoren (NETs) neemt toe, vooral bij oudere patiënten. De oudere kankerpatiënten vormen een grote uitdaging, maar er is weinig bekend over de kenmerken, behandelpatronen en uitkomsten van metastatische NET (mNET) patiënten. Methoden: De Lyon Real-life Evidence in Metastatic NeuroEndocrine Tumors studie (LyREMeNET, NCT03863106) includeerde opeenvolgende mNET-patiënten, gediagnosticeerd tussen januari 1990 en december 2017. De exclusiecriteria waren niet-metastatische NET, slecht gedifferentieerd neuro-endocrien carcinoom, en gemengde neuro-endocriene-nonneuro-endocriene neoplasma’s. We streefden ernaar patiënten ≥70 jaar te vergelijken met patiënten <70 jaar. Resultaten: In totaal werden 866 patiënten geïncludeerd, 198 (23%) waren ≥70 jaar oud. Er was geen significant verschil in kenmerken, behalve dat oudere patiënten vaker synchrone metastasen hadden. Oudere patiënten kregen significant minder behandelingen (mediaan van 2,0 vs. 3,0 lijnen, respectievelijk, p < 0,0001), werden significant minder vaak behandeld met chemotherapie (32 vs. 54%), doelgerichte therapie (16 vs. 30%), peptide receptor radionuclide therapie (5 vs. 16%), en zij ondergingen significant minder vaak locoregionale interventie. De mediane overall survival was significant korter bij oudere patiënten (5,2 vs. 9,6 jaar). De meest voorkomende doodsoorzaak was gerelateerd aan ziekteprogressie (71%). Multivariate analyse vond dat, na correctie voor tumorlocatie, tumorgraad, en aantal metastatische plaatsen, leeftijd significant geassocieerd bleef met algehele overleving (HR 1,66, 95% CI 1,26-2,18), wat duidt op een slechtere overleving bij patiënten ≥70 jaar in vergelijking met jongere patiënten (p = 0,0003). Conclusie: Patiënten ≥70 jaar hebben een slechtere overleving, overlijden vaak aan hun ziekte en worden onderbehandeld in vergelijking met jongere patiënten.

© 2019 S. Karger AG, Basel

Inleiding

Neuro-endocriene tumoren (NETs) zijn zeldzaam en omvatten een heterogene groep van neoplasma’s afkomstig uit het maagdarmkanaal, de alvleesklier en de long. Hun incidentie neemt toe en, interessant genoeg, werd de belangrijkste stijging waargenomen bij de bevolking van >65 jaar, bij wie de incidentie wordt geschat op 25,3 per 100.000 persoonsjaren . De mediane leeftijd van patiënten bij diagnose is 63,0 jaar , en een Europees register meldde in 2010 dat ongeveer 25% van de NET-patiënten >75 jaar oud was . Bovendien toonden recente resultaten van het SEER-programma (Surveillance, Epidemiology, and End Results) en van een Noors bevolkingsonderzoek met betrekking tot de NET-populatie aan dat de mediane algehele overleving (OS) afnam met de leeftijd, maar het type overlijden werd niet gerapporteerd . We weten echter niet of patiënten overlijden als gevolg van ziekteprogressie (suboptimale behandeling of agressievere ziekte) of als gevolg van comorbiditeiten.

De oudere kankerpopulatie is heterogeen en biedt aanzienlijke uitdagingen met betrekking tot de behandeling van kanker die verband houden met comorbiditeiten, kwetsbaarheid en functionele status. Zo lopen oudere patiënten met broosheid, een staat van kwetsbaarheid, een verhoogd risico op chemotherapie-intolerantie, postoperatieve complicaties en mortaliteit. De risico/baten verhouding moet daarom zorgvuldig worden onderzocht om de optimale zorgstrategie te personaliseren. Aan de ene kant moet overbehandeling bij ouderen worden vermeden omdat dit waarschijnlijk zal leiden tot toenemende toxiciteit en verslechtering van de levenskwaliteit, maar aan de andere kant is het essentieel om niet onder te behandelen omdat dit kan leiden tot verlies van kansen in termen van prognose. Uit de huidige literatuur blijkt dat bij oudere patiënten met kanker vaker sprake is van een vertraagde diagnose en onvolledig onderzoek, maar ook vaker van een suboptimale behandeling, met name wat chemotherapie betreft . Een ander aspect dat in overweging moet worden genomen is dat oudere patiënten niet specifiek worden geanalyseerd in klinische oncologieproeven . Bijvoorbeeld, in de belangrijkste fase III-studies naar NET’s is de oudere subgroep ≥70 jaar niet specifiek geëvalueerd, hoewel 26% van de geïncludeerde patiënten ≥65 jaar oud was in de studie naar sunitinib bij pancreas NET’s, net als 47% in de RADIANT-4 studie naar everolimus, en 25% van de geïncludeerden in de PROMID studie naar octreotide ouder was dan 68 jaar. Deze studies evalueerden verschillende subgroepen van leeftijd voor progressievrije overleving, maar er zijn geen specifieke gegevens over de oudere subgroep. Bijgevolg blijven de generaliseerbaarheid en de toepasbaarheid van deze belangrijkste onderzoeken op de oudere bevolking onzeker, evenals de optimale beheersstrategie die bij deze kwetsbare bevolking moet worden gevolgd.

Wij ontwierpen daarom een observationele studie, de Lyon Real-life Evidence in Metastatic NeuroEndocrine Tumors-studie (LyREMeNET) om de klinische kenmerken, behandelingspatronen, overleving, doodsoorzaken en prognostische factoren van metastatische gastro-enteropancreatische en long-NET’s te vergelijken tussen patiënten ≥70 jaar oud en die <70 jaar oud.

Patiënten en Methoden

Patiënten met gemetastaseerde NETs (mNETs) werden retrospectief geselecteerd uit de neuro-endocriene neoplasmendatabase van de Hospices Civils de Lyon (Lyon, Frankrijk), een expertisecentrum van de European NeuroEndocrine Tumours Society (ENETS). Deze studie omvatte patiënten met een diagnose van mNETs, synchroon of metachrone metastase, gesteld tussen 1 januari 1990 en 31 december 2017, en ten minste eenmaal gezien in de Hospices Civils de Lyon. De exclusiecriteria waren niet-metastatische NET, slecht gedifferentieerd neuro-endocrien carcinoom, en gemengde neuro-endocriene-nonneuro-endocriene neoplasma’s.

De gegevens werden verzameld uit de medische dossiers en omvatten demografische gegevens, evenals tumor- en behandelingskenmerken. NET’s werden ingedeeld met behulp van de meest recente beschikbare WHO-classificatie: gastro-enteropancreatische NET’s en andere NET’s werden ingedeeld met behulp van de WHO-classificatie 2017, gedefinieerd als NET G1, NET G2, NET G3, of ongedefinieerde NET (wanneer de diagnose werd gesteld zonder tumorgraad of Ki67-index ) ; WHO 2015 werd gebruikt voor long-NET’s, gedefinieerd als typisch carcinoïde, atypisch carcinoïde, of ongedefinieerd carcinoïde (indien geen gegevens beschikbaar waren of bij afwezigheid van een primair tumorspecimen) . Voor elke behandeling werden de begin- en einddatum in de database geregistreerd; dit komt overeen met een lijn van deze behandeling. Systemische behandelingen werden geclusterd als somatostatine analoog (SSA), chemotherapie, doelgerichte therapie (everolimus of sunitinib), peptide receptor radionuclide therapie (PRRT), en interferon therapie. Er zij op gewezen dat dezelfde systemische behandeling die binnen een periode van 6 maanden tweemaal of meer werd uitgevoerd, als dezelfde lijn werd beschouwd. Locoregionale behandeling omvatte chirurgie (van de primaire tumor of de metastasen), leverembolisatie, radiologische ablatie, en endoscopische behandeling. Twee of meer van hetzelfde type locoregionale behandelingen die binnen een periode van 12 maanden werden ontvangen, werden voor de analyse als dezelfde lijn beschouwd.

Oorzaken van overlijden voor elke patiënt werden verzameld en gecategoriseerd als gerelateerd aan ziekteprogressie, toxisch overlijden als het overlijden direct gerelateerd was aan een complicatie/gevolg van mNET-behandeling binnen een periode van 3 maanden, niet gerelateerd aan ziekte als de doodsoorzaak niet gerelateerd was aan NET, of onbekend als er geen gegevens werden gevonden in de medische dossiers.

Statistische analyse

Categorische variabelen werden beschreven als frequenties en percentages. Continue variabelen werden gepresenteerd als medianen en bereiken. De χ2- of Fisher’s exact-tests werden gebruikt om groepen te vergelijken voor kwalitatieve variabelen, en een Mann-Whitney-test werd gebruikt voor kwantitatieve variabelen.

OS werd berekend vanaf de datum van metastatische diagnose tot de datum van overlijden of laatste follow-up. Ziekte-gerelateerde overleving (DS) werd berekend vanaf de datum van metastatische diagnose tot de datum van overlijden als gevolg van ziekteprogressie. Overlevingscurven voor OS en DS werden geschat met behulp van de Kaplan-Meier methode. Geschatte mediane en 5-jaars overlevingspercentages worden gerapporteerd. Het verband van elke factor met OS/DS werd beoordeeld met behulp van een Cox proportioneel hazards regressiemodel op univariate basis, wat een schatting van de hazard ratio (HR) en het 95% betrouwbaarheidsinterval (CI) opleverde, en een Wald χ2 test. Het totale effect van elke variabele werd getest met een log-likelihood ratio test. Proportionele hazard aannames werden getest met Schoenfeld residuen. Multivariate analyses met een Cox proportioneel hazards regressie model werden ook uitgevoerd om factoren te identificeren die onafhankelijk geassocieerd waren met de prognose. Alle significante factoren uit de univariate analyse (p < 0.10) werden opgenomen in de multivariate analyses; het uiteindelijke model omvatte al deze variabelen. Een p-waarde van <0,05 werd als statistisch significant beschouwd. De resultaten van de overlevingsanalyses worden gepresenteerd met de effectschattingen, HR en 95% CI. Alle analyses werden uitgevoerd met behulp van SAS Software versie 9.4.

Resultaten

Patiëntkenmerken op het moment van de mNET-diagnose

In totaal werden 866 patiënten met mNETs geïncludeerd in de studie, onder wie 198 (23%) ≥70 jaar oud waren (Fig. 1). Er was geen significant verschil tussen de leeftijdsgroepen met betrekking tot de lokalisatie van de primaire tumor, de functioneringsstatus, de aanwezigheid van een genetisch syndroom, de lokalisatie van de metastase, de graad, en de periode van diagnose. NET’s in de dunne darm en de pancreas waren de meest frequente oorsprong, en de meerderheid van de mNET’s werd geclassificeerd als NET G1 of G2. Oudere patiënten presenteerden zich significant vaker met synchrone mNETs dan jongere patiënten en met een korter mediaan interval tussen de initiële diagnose van NET en metachrone metastase (tabel 1).

Behandelingspatronen

Mediane (interkwartielafstand) tijd vanaf de metastatische diagnose tot de eerste behandeling was 1,8 (0,7; 4,0) maanden. SSA was de meest frequente eerstelijnsbehandeling in beide leeftijdsgroepen. Patiënten ≥70 jaar kregen significant minder lijnen van behandeling dan patiënten <70 jaar (2,0 vs. 3,0 lijnen bij jongere patiënten, p < 0,0001); dit was significant voor zowel systemische als locoregionale behandelingen. Bovendien toonden de resultaten aan dat patiënten ≥70 jaar vaker SSA kregen als eerstelijnsbehandeling (77%) dan patiënten <70 jaar (58%), maar minder vaak chemotherapie (18 vs. 37%, respectievelijk; Tabel 2).

Tijdens het beloop van hun ziekte werden oudere patiënten significant minder vaak behandeld met chemotherapie (32 vs. 54%, p < 0,0001), PRRT (5 vs. 16%, p < 0,0001), en doelgerichte therapie (16 vs. 30%, p = 0,001) dan jongere patiënten. Oudere patiënten hadden ook minder vaak chirurgie van de primaire tumor (50 vs. 71%, p < 0,0001), chirurgie van metastasen (13 vs. 33%, p < 0,0001) ondergaan, en minder oudere patiënten werden behandeld met leverembolisatie (14 vs. 26%, p = 0,0006) of radiologische ablatie (1 vs. 6%, p = 0,01; tabel 2).

Prognostische factoren van OS en DS

De mediane duur van follow-up sinds metastatische diagnose was 48,3 maanden (range 0,0-417,4) in de totale populatie, 30,6 maanden (range 0,0-192) in de populatie ≥70 jaar oud en 55,1 maanden (range 0,5-417,4) in patiënten <70 jaar oud. Van de totale populatie overleden 330 (38%) patiënten gedurende de onderzochte periode; 79 (40%) patiënten ≥70 jaar en 251 (38%) patiënten <70 jaar. In beide leeftijdsgroepen was de meest voorkomende doodsoorzaak gerelateerd aan ziekteprogressie; in de totale populatie waren er 233 sterfgevallen gerelateerd aan ziekteprogressie, 23 toxische sterfgevallen, 27 sterfgevallen die niet gerelateerd waren aan mNETs, en 47 sterfgevallen met onbekende oorzaak. Ondanks minder sterfgevallen als gevolg van ziekteprogressie bij patiënten ≥70 jaar, was er geen significant verschil in doodsoorzaak tussen de 2 leeftijdsgroepen (p = 0,25; Tabel 3).

Mediane OS werd geschat op 8,4 jaar in de totale populatie en 5,2 jaar bij patiënten ≥70 jaar, wat significant korter was dan bij jongere patiënten (9,6 jaar, p < 0,0001; Fig. 2; Tabel 3). OS bij patiënten ≥70 jaar werd geschat op 94% bij 1 jaar, 87% bij 2 jaar, en 53% bij 5 jaar, vergeleken met 97, 90, en 74%, respectievelijk, onder degenen <70 jaar oud (Fig. 2a). De mediane DS was significant langer bij patiënten <70 jaar oud dan bij patiënten ≥70 jaar oud (13,5 vs. 8,3 jaar; Fig. 2b). Andere prognostische factoren die significant geassocieerd waren met OS na univariaat (online suppl. Tabel 1; voor al het online suppl. materiaal, zie www.karger.com/doi/10.1159/000503901) en multivariate analyses waren de plaats van de tumor (Fig. 2c), het aantal metastatische plaatsen bij mNET diagnose, en de tumorgraad (Fig. 2d; Tabel 4). NET in de dunne darm was geassocieerd met een betere mediane overleving (11,9 jaar) dan pancreas-NET (7,6 jaar), NET van andere oorsprong (7,4 jaar), en long-NET (6,8 jaar). Factoren geassocieerd met DS waren dezelfde als die geassocieerd met OS; de puntschatting voor tumorlocatie evenals het aantal metastasen bij diagnose waren hoger voor DS (online suppl. tabel 2; tabel 4).

Van de 809 patiënten van wie informatie over de eerstelijnsbehandeling beschikbaar was (merk op dat we 32 patiënten die een andere eerstelijns systemische behandeling kregen, hebben uitgesloten; tabel 2), was de OS van patiënten die werden behandeld met eerstelijns SSA (398 patiënten, HR 1.87, 95% CI 1,39-2,53, p < 0,0001) en chemotherapie (206 patiënten, HR 2,54, 95% CI 1,85-3,50, p < 0,0001) was slechter dan de OS van de 173 patiënten die een eerstelijns locoregionale behandeling ondergingen. Dit resultaat is echter niet getoetst in multivariate analyse, aangezien de keuze van de antitumorale behandeling direct wordt beïnvloed door patiënt- en tumorkenmerken, die per definitie niet aanwezig waren bij de initiële diagnose van NET.

Discussie

In de huidige studie werd gevonden dat tumorkenmerken niet significant verschilden tussen leeftijdsgroepen, met uitzondering van een hoger aandeel synchrone ziekte bij oudere patiënten. Ondanks deze overeenkomst (plaats, aantal metastasen, en WHO-classificatie) was leeftijd ≥70 jaar een sterke factor die een negatieve invloed had op de prognose. Bovendien bleek uit de studie dat de oudere populatie onderbehandeld werd, zowel wat betreft systemische als locoregionale behandelingen, wat resulteerde in minder behandelingslijnen die aan deze leeftijdsgroep werden aangeboden tijdens het verloop van hun ziekte. Uit de studie bleek ook dat oudere patiënten, net als jongere patiënten, het vaakst overleden aan ziekteprogressie en niet aan comorbiditeiten of complicaties bij de behandeling.

De uitgangskenmerken van mNET-patiënten waren consistent met die welke eerder werden gerapporteerd; de meerderheid van de patiënten had een primaire tumor in de dunne darm of pancreas, een niet-functionerende tumor, en levermetastasen . Interessant is dat, hoewel hierin geen significant verschil werd gevonden bij stratificatie naar leeftijd, recent werd gerapporteerd met gebruikmaking van resultaten van de SEER database dat de frequentie van distante metastatische ziekte bij diagnose afneemt in functie van jongere leeftijd (van 34% op leeftijd >70 jaar tot 11% op leeftijd ≤20 jaar), evenals de frequentie van graad 3 tumoren (van 41% op leeftijd >70 jaar tot 16% op leeftijd ≤20 jaar) . Er moet echter worden opgemerkt dat de SEER-database ook slecht gedifferentieerd neuro-endocrien carcinoom in de graad 3-categorie opnam, wat hier niet het geval was.

Voor zover wij weten, is de huidige studie de eerste die rapporteert dat oudere mNET-patiënten onderbehandeld werden in vergelijking met patiënten <70 jaar oud, wat, althans gedeeltelijk, de slechtere prognose zou kunnen verklaren die zowel hierin als elders voor NET wordt gerapporteerd. Deze resultaten zijn ook consistent met eerder gepubliceerde studies in andere soorten kanker die melden dat oudere patiënten waarschijnlijk onderbehandeld worden. De resultaten hierin geven aan dat de eerstelijnsbehandeling de neiging had minder agressief te zijn, wat resulteerde in een meer frequente eerstelijnsbehandeling met SSA en minder frequente eerstelijns chemotherapie, ook al lijkt de ziekte minstens zo agressief te zijn als die bij jongere patiënten. Bovendien bleek uit de huidige studie dat oudere patiënten tijdens het verloop van hun ziekte minder vaak PRRT kregen, een behandeling die een voordeel heeft aangetoond wat betreft overleving en kwaliteit van leven . Oudere patiënten kregen ook minder vaak doelgerichte therapie, een andere behandeling die de doeltreffendheid verbetert, en die in aangepaste doses kan worden gegeven afhankelijk van de comorbiditeiten . Gezien de toename van de incidentie van NET’s met name bij ouderen naast de vergrijzing van de wereldbevolking, is het dringend noodzakelijk om meer oudere patiënten op te nemen in fase III klinische studies en om deze subgroep van patiënten systematisch te evalueren.

Wij rapporteren een slechtere prognose bij mNETs van een oudere populatie, die onlangs ook werd gerapporteerd door een Noorse studie op bevolkingsniveau; de auteurs vonden een 5-jaars relatieve overleving van 89% bij patiënten <50 jaar versus 41% bij patiënten >80 jaar, een resultaat dat significant bleef na correctie voor stadium . Wat betreft de prognostische factoren van overleving, en zoals verwacht van eerder gepubliceerde studies , vonden we dat hogere graad, gevorderde metastatische ziekte, en long-NET’s geassocieerd waren met een slechtere prognose. Een ander belangrijk aspect van de huidige studie is dat wij aantoonden dat oudere patiënten vaker overleden aan een oorzaak gerelateerd aan ziekteprogressie dan jongere patiënten, en dat oudere patiënten niet vaker overleden aan complicaties van de behandeling. Deze punten zouden ons moeten aanmoedigen om dergelijke gevallen te bespreken in multidisciplinaire tumorboard-vergaderingen in aanwezigheid van specialisten in geriatrische oncologie om een optimaal aangepaste behandeling voor te stellen, steeds rekening houdend met de risico/baten-verhouding, wat zou kunnen bijdragen tot een verbetering van de slechtere prognose van deze heterogene leeftijdsgroep. Voor zover wij weten, zijn er geen gepubliceerde gegevens over het gebruik van een frailty scale bij ouderen op het gebied van NET’s. De rol van de uitgebreide geriatrische evaluatie (CGA) bij oudere NET-patiënten kan de moeite waard zijn om het risico van overlijden als gevolg van comorbiditeiten of van de mNET te bepalen, en om clinici te helpen bij het bepalen van de optimale strategie zonder oudere patiënten te onderbehandelen, aangezien dit naar verluidt in ongeveer 21-49% van de gevallen bij andere kankers van invloed is op de behandelingsbeslissing. Een aanpak die momenteel in ons centrum wordt overwogen is het systematisch screenen van mNET patiënten ouder dan 70 jaar die een invasieve behandeling nodig hebben (chirurgie, leverembolisatie, enz.) met het G8 screening instrument, een bekend instrument dat gebruikt wordt bij andere solide tumoren, en patiënten door te verwijzen naar een speciaal oncogeriatrisch team indien de G8 score lager is dan 14 voor verdere beoordeling op broosheid en CGA . Gezien de bevindingen van de huidige studie, stellen wij voor (1) de inclusie van oudere patiënten in klinische studies verder te bevorderen; (2) de subgroep van patiënten ouder dan 70 jaar systematisch te analyseren in alle fase III klinische studies, wat zou kunnen leiden tot een betere beoordeling van hun respons op behandelingen; (3) de tolerantie en levenskwaliteit bij deze populatie te documenteren; (4) de doodsoorzaken bij zowel patiënten boven als onder de 70 jaar (ziektegerelateerd of toxisch overlijden) systematisch te documenteren; (5) instrumenten te gebruiken om de broosheid bij ouderen te beoordelen, zoals het CGA, die kunnen helpen bij het identificeren van degenen met een hoger risico op ongewenste voorvallen en bij het voorstellen van een optimaal aangepaste behandeling (bv.g., dosisverlaging). Deze aspecten kunnen gemakkelijk worden geïmplementeerd en het zou interessant zijn om in de toekomst een specifieke studie uit te voeren bij oudere patiënten met kwaliteit van leven/veiligheid als primaire doelstelling, vooral voor patiënten met metastatische dunne darm-NET die vaak een goede natuurlijke geschiedenis hebben met een trage groei.

De sterke punten van onze studie zijn het grote aantal geïncludeerde mNET-patiënten in een context van een zeldzame ziekte en de uitputtende gegevens die werden verzameld met betrekking tot de behandeling, die een gedetailleerde evaluatie van de behandelingspatronen mogelijk maakten. Een ander belangrijk element is dat we in staat waren om de specifieke doodsoorzaak te bepalen. Beperkingen van de studie waren de retrospectieve opzet, de single-center opzet, en het feit dat we geen gegevens konden verzamelen over de prestatiestatus en comorbiditeiten van de patiënt, de veiligheid/tolerantie van de behandelingen, en of de behandeling aanpassingen van de dosis vereiste. Een andere beperking was het ontbreken van een centrale review van de pathologische diagnose toen de Ki67 index nog niet systematisch werd uitgevoerd (d.w.z. vóór WHO classificatie 2010).

In conclusie, oudere patiënten met mNETs hebben een slechtere overleving, overlijden vaak aan hun ziekte, en worden onderbehandeld in vergelijking met jongere patiënten. Optimalisatie in het management van de oudere mNET populatie is nodig.

Statement of Ethics

Deze studie werd uitgevoerd volgens de World Medical Association Declaration of Helsinki. De database werd goedgekeurd door de nationale commissie voor gegevensbescherming (Commission nationale de l’informatique et des libertés, CNIL) op 6 november 2015 (nr. 15-111), en de proef werd geregistreerd op de website clinicaltrials.gov (NCT03863106).

Disclosure Statement

De auteurs verklaren dat zij geen belangenconflicten hebben.

Funding Sources

Deze studie werd ondersteund door IPSEN Pharma.

Author Contributions

A.L., D.M.-B., F.B., A.D., en T.W. hebben bijgedragen aan de studieopzet. A.L., A.T., C.L.-B., E.C.-K., J.F., M.L., V.H., en T.W. verzamelden de gegevens (prospectieve database). D.M.-B. en F.B. maakten de statistische analyses. P.R. hielp met het redigeren en voorbereiden van het manuscript. Alle auteurs hebben het manuscript gelezen en zijn akkoord gegaan met de indiening ervan.