Abstract
Drug-geïnduceerde leverschade (DILI) is de meest voorkomende oorzaak van acuut leverfalen in de Verenigde Staten en is verantwoordelijk voor 10% van de acute hepatitisgevallen. Wij rapporteren het enige bekende geval van difenhydramine-geïnduceerde acute leverschade in afwezigheid van gelijktijdige medicatie. Een 28-jarige man met een geschiedenis van 13/14-chromosomale translocatie presenteerde zich met koorts, braken en geelzucht. Aspartaat-aminotransferase en alanine-aminotransferase piekten boven respectievelijk 20.000 IU/L en 5.000 IU/L. Hij ontwikkelde coagulopathie maar zonder veranderde mentale status. Patiënt meldde dat hij elke nacht tot 400 mg difenhydramine nam, zonder gelijktijdige acetaminofen, voor slapeloosheid. Hij ontkende andere medicatie, supplementen, antibiotica en kruiden te gebruiken. Een grondig onderzoek naar leverschade sloot virale hepatitis (inclusief A, B, C, en E), auto-immuun, toxische, ischemische en metabole etiologie uit, inclusief de ziekte van Wilson. Een leverbiopsie was consistent met DILI zonder bewijs van ijzer- of koperafzetting. Diphenhydramine werd vastgesteld als de waarschijnlijke boosdoener. Dit is het eerste geval van difenhydramine-geïnduceerde leverschade zonder gelijktijdig gebruik van acetaminofen.
1. Inleiding
Drug-induced liver injury (DILI) is de meest voorkomende oorzaak van acuut leverfalen in de Verenigde Staten, goed voor bijna 50% van de gevallen en 10% van de acute hepatitisgevallen. Andere oorzaken van acute leverschade zijn virale, auto-immuun, metabole en ischemische oorzaken. Wanneer acute leverschade overgaat in fulminant leverfalen, wordt dit geassocieerd met een hoge mortaliteit. Daarom zijn een snelle herkenning van de onderliggende etiologie en het instellen van een behandeling van het grootste belang. Geneesmiddelen zoals acetaminophen, anti-epileptica en antibiotica zijn bekende oorzaken van DILI; er zijn echter duizenden geneesmiddelen, kruiden en toxinen die idiosyncratische leverschade kunnen veroorzaken. Wij rapporteren het eerste geval van difenhydramine-geïnduceerde leverschade zonder gelijktijdig gebruik van acetaminofen.
2. Casus
Een 28-jarige man met een voorgeschiedenis van chromosomale translocatie 13/14 en geen eerdere leverziekte presenteerde zich in het ziekenhuis met klachten van koorts, niet-bloedige emesis, en donkere urine. De voorgeschiedenis onthulde inname van diphenhydramine 400 mg ’s nachts, ingenomen voor slapeloosheid, gedurende de voorgaande 4 maanden; de medicatie werd in het ziekenhuis onderzocht en er werd bevestigd dat ze geen acetaminofen bevatte. Hij ontkende het gebruik van kruiden, supplementen, thee, en andere medicatie. De patiënt verklaarde zelden alcohol te hebben gebruikt en zelden intranasaal cocaïne te hebben gebruikt in het verre verleden. De familiegeschiedenis was opmerkelijk voor mogelijke statine-geïnduceerde leverziekte en erfelijk angio-oedeem.
De vitale tekenen bij presentatie waren binnen de normale grenzen. Lichamelijk onderzoek toonde icteric conjunctiva, een 15 cm lever palpabel 3 cm onder de rechter costale rand, niet palpabele milt, normale mentatie, en neurologisch onderzoek zonder asterixis. De eerste laboratoriumonderzoeken toonden aspartaat aminotransferase (AST) 10.425 IU/L, alanine aminotransferase (ALT) 2.471 IU/L, alkalische fosfatase (ALP) 65 IU/L, totaal bilirubine 2,7 mg/dL (direct 1,4 mg/dL), INR 2,6, en een hemoglobinegehalte van 12,7 g/dL; de rest van de laboratoriumonderzoeken waren normaal, inclusief creatinine, bloedglucose, en lactaat. Hepatologie en toxicologie werden geraadpleegd, en er werd begonnen met intraveneuze N-acetylcysteïne (NAC). Op de tweede dag verslechterden zijn transaminasen en coagulopathie, met AST 20.176 IU/L, ALT 5.076 IU/L, en INR 3,1 (Figuren 1(a), 1(b), en 1(c)). De patiënt vertoonde geen tekenen van hepatische encefalopathie, maar werd overgebracht naar de intensive care afdeling voor nauwlettender controle. Op de derde dag van de NAC-behandeling begonnen de transaminasen te verbeteren. Een volledige evaluatie van de oorzaken van acute leverschade, inclusief virale hepatitis (hepatitis A, B, C, en E), onderzoek naar andere virussen (inclusief EBV, CMV, HHV-6, en HIV), auto-immuun onderzoek (ANA, ASMA, AMA, A1AT, IgG, en LTK Ab), metabole testen (ceruloplasmine, 24-uurs urine koper, oogheelkundig onderzoek naar Keyser-Fleischer ringen, MRI hersenen ter evaluatie van lenticulaire degeneratie, en ijzeronderzoek), urine toxicologie, en SPEP/UPEP, waren allemaal normaal en brachten geen alternatieve etiologie van de acute leverschade van de patiënt aan het licht. Abdominale echografie toonde een 17,4 cm lever met gladde contouren en normale echogeniciteit met patent hepatische en portale vasculatuur. Hij onderging een transjugulaire biopsie die centrilobulaire en overbruggende necrose liet zien, vergezeld van portale en lobulaire ontsteking, wat duidt op door medicijnen veroorzaakte leverschade (Figuren 2(a) en 2(b)). De rhodaninekleuring voor koper en de kwantitatieve koperanalyse waren beide negatief, waardoor de ziekte van Wilson werd uitgesloten. IJzerkleuring was niet consistent met hemochromatose. De patiënt herstelde uiteindelijk volledig van de acute leverschade en werd naar huis ontslagen. Bij de poliklinische follow-up van 6 maanden was de patiënt asymptomatisch en meldde zich goed te voelen, en herhaalde leverfunctietests toonden geen bewijs van leverschade.
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(c)
(a) Leverbiopsiemonster bij 100x vergroting
(b) Leverbiopsiemonster bij 400x vergroting
(a) Leverbiopsiemonster bij 100x vergroting
(b) Leverbiopsiemonster bij 400x vergroting
3. Discussie
Acute leverschade kan worden toegeschreven aan een breed scala van oorzaken, waarbij virale en door geneesmiddelen veroorzaakte etiologieën bij volwassenen het vaakst voorkomen. In de Verenigde Staten zijn acetaminofen-toxiciteit en idiosyncratische drugsreacties de belangrijkste oorzaken van acuut leverfalen, terwijl virale hepatitis de belangrijkste oorzaak is in Azië en Europa.
Drugsgeïnduceerd leverletsel blijft een van de meest uitdagende diagnoses om te stellen, maar moet worden overwogen in de differentiële diagnose van elk leverletsel. Patiënten moeten zorgvuldig worden geëvalueerd om andere oorzaken van leveraandoeningen uit te sluiten, waaronder virale hepatitiden (hepatitis A, B, C en E), EBV, CMV, HHV-6, auto-immuun hepatitis en de ziekte van Wilson als de leeftijd lager is dan 40 jaar. Tot de verwekkende middelen behoren op recept verkrijgbare en vrij verkrijgbare geneesmiddelen, zoals antibiotica (nitrofurantoïne, isoniazide en trimethoprim/sulfamethoxazol), immunomodulerende middelen (zoals infliximab), pijnstillers (met name die welke acetaminofen bevatten), antineoplastica, anti-epileptica en statines. Daarnaast kan DILI het gevolg zijn van inname van kruiden of voedingssupplementen. Manifestaties van leverschade kunnen variëren van asymptomatische transaminasestijging en/of geelzucht (afhankelijk van een hepatocellulair of cholestatisch beschadigingspatroon) tot de ontwikkeling van acuut leverfalen, gekenmerkt door encefalopathie en synthetische dysfunctie. De eerste categorie, waartoe acetaminofen behoort, is vaak dosisafhankelijk met voorspelbare leverschade bij hepatotoxische doses. Idiosyncratische DILI is niet dosisafhankelijk en is dus moeilijker te voorspellen. Aangenomen wordt dat vooral personen met een onderliggende vatbaarheid of predispositie erdoor worden getroffen en dat de latentie daarom kan variëren.
In het onderhavige geval werden meerdere etiologieën voor de leverschade overwogen en uitgesloten. De leverbiopsie was consistent met DILI en na het vaststellen van een uitgebreide bemiddelingsanamnese werd difenhydramine geïdentificeerd als de enige mogelijke boosdoener. Hoewel er meldingen zijn van diphenhydramine en acetaminophen die samen leverschade veroorzaken bij inname, zijn er in de literatuur geen eerdere gevallen bekend van diphenhydramine alleen die DILI veroorzaakt. Hoewel diphenhydramine geacht wordt minimale tot geen hepatotoxische effecten te hebben, suggereert dit geval dat diphenhydramine bij chronisch gebruik in hoge doses hepatotoxisch kan zijn (aangezien de patiënt gedurende meer dan vier maanden ten minste 400 mg per dag had gebruikt). Er is gerapporteerd dat verbindingen met meer dan 50% levermetabolisme die in doses van meer dan 50 mg/dag worden toegediend, het grootste risico op hepatotoxiciteit vertonen. Diphenhydramine ondergaat een uitgebreid first-pass metabolisme, waarbij 50-60% van de ingenomen medicatie door de lever wordt gemetaboliseerd voordat het de systemische circulatie bereikt. Bijna al het beschikbare geneesmiddel wordt binnen 24-48 uur door de lever gemetaboliseerd, waardoor het risico op leverschade toeneemt. Het is onduidelijk of er een predispositie voor hepatotoxiciteit aanwezig was bij deze patiënt gezien zijn geschiedenis van een gebalanceerde chromosomale translocatie. Er is echter vastgesteld dat bepaalde genetische predisposities een rol spelen bij het risico op DILI. Zo is bijvoorbeeld aangetoond dat de genotypen HLA-1 en HLA-II een verhoogde gevoeligheid voor DILI geven bij patiënten die amoxicilline-clavulanaat gebruiken.
Samenvattend presenteren wij een geval van difenhydramine-geïnduceerde leverschade, zonder gelijktijdig gebruik van acetaminofen. Hoewel niet eerder werd gedacht dat dit leverschade veroorzaakte, benadrukt dit geval dat elk medicijn dat door de lever wordt gemetaboliseerd, potentieel tot leverschade kan leiden wanneer het in voldoende hoge doses en lang genoeg bij gevoelige personen wordt ingenomen.
Toestemming
De toestemming van de patiënt werd verkregen voor publicatie van de details van het geval, inclusief afbeeldingen.
Belangen
Er is geen financiële steun of concurrerende belangen.
Bijdragen van de auteurs
Yunseok Namn is de belangrijkste auteur van het manuscript en artikel borg; Yecheskel Schneider is de 2e auteur van het manuscript; Isabelle H. Cui bereikte en analyseerde de histologische dia; Arun Jesudian is de adviseur.