Nieuwsbericht
Woensdag 3 april 2013
Een oog dat is aangetast door neovasculaire AMD, gevuld met abnormale bloedvaten en gele afzettingen die drusen worden genoemd. De witte vlek rechts is waar de oogzenuw het oog verlaat. National Eye Institute Targeting cholesterol metabolisme in het oog zou kunnen helpen voorkomen dat een ernstige vorm van leeftijdsgebonden maculaire degeneratie (AMD), een van de meest voorkomende oorzaken van blindheid bij oudere Amerikanen, volgens aanwijzingen in een studie bij muizen, die werd ondersteund door de National Institutes of Health.
De opbouw van cholesterol in slagaders en aders, of atherosclerose, treedt op als een natuurlijk gevolg van veroudering. Evenzo is bij AMD bekend dat cholesterol zich ophoopt in het oog, in afzettingen die drusen worden genoemd.
De studie, gepubliceerd in Cell Metabolism, toont aan dat grote cellen, macrofagen genaamd, een sleutelrol lijken te spelen bij het verwijderen van cholesterol uit het oog, en dat met het ouder worden, deze cellen minder efficiënt worden in deze taak. Oogdruppels met een type geneesmiddel waarvan bekend is dat het de afgifte van cholesterol door macrofagen bevordert, een zogenaamde lever-X-receptor (LXR)-agonist, hielpen de macrofaagfunctie te herstellen en de progressie van AMD in een muismodel te voorkomen. De studie werd geleid door Rajendra Apte, M.D., Ph.D., een professor in oogheelkunde en gezichtswetenschappen aan de Washington University in St. Louis.
Een geschatte 2 miljoen Amerikanen hebben AMD. De aandoening veroorzaakt schade aan de macula, een gebied van het netvlies dat verantwoordelijk is voor het centrale zicht met hoge resolutie. De macula is dichtbezet met lichtgevoelige cellen, fotoreceptoren genaamd, en is waar mensen op vertrouwen voor taken die scherp zicht vereisen, zoals lezen, autorijden en het herkennen van gezichten. Dit scherpe zicht verslechtert bij AMD, dat twee vormen kan aannemen. Bij de ene vorm, die soms droge AMD wordt genoemd, is het gezichtsverlies te wijten aan een geleidelijk verlies van fotoreceptoren in de macula. Bij de andere vorm, die natte of neovasculaire AMD wordt genoemd, groeien abnormale bloedvaten onder de macula, lekken bloed en veroorzaken snelle schade aan de fotoreceptoren.
“Deze studie wijst op een nieuwe strategie voor vroegtijdige interventie om de progressie van AMD naar de ernstige neovasculaire vorm van de ziekte te voorkomen,” aldus Grace Shen, Ph.D., een programmadirecteur bij NIH’s National Eye Institute, die het onderzoek financierde.
Een oogzorgspecialist kan AMD detecteren voordat het gezichtsverlies optreedt door te kijken naar drusen, dat zijn gele afzettingen onder het netvlies die cholesterol en andere debris bevatten. Hoewel kleine drusen een normaal onderdeel zijn van het ouder worden, duiden grotere drusen meestal op AMD.
Wat neovasculaire AMD veroorzaakt, is onduidelijk. Drusen, en de cholesterol daarin, zijn hoofdverdachten. En op basis van genetische studies, waaronder een recente genoomwijde associatieanalyse, lijkt het immuunsysteem ook een rol te spelen. Maar onderzoekers hebben weinig details om deze twee paden te verbinden.
Dr. Apte theoretiseert dat macrofagen, een type immuuncel, een cruciale link kan bieden. Macrofagen, letterlijk “grote eters” in het Grieks, werken als vuilnismannen. Ze speuren naar afval, slokken het op en verwerken het. In eerdere studies heeft Dr. Apte ontdekt dat macrofagen normaal gesproken de groei van nieuwe bloedvaten in het oog helpen beperken, maar met het ouder worden verliezen de cellen dit vermogen. De nieuwe studie suggereert dat voorafgaand aan deze veranderingen, oude macrofagen minder efficiënt worden in het verwerken van cholesterol.
“Idealiter zouden macrofagen cholesterol moeten opnemen, verwerken, en uitspuwen in de bloedbaan. Bij AMD denken we dat de cellen wel cholesterol opnemen, maar niet in staat zijn het uit te spugen. Dus krijg je deze ontstoken macrofagen die de groei van bloedvaten bevorderen,” zei hij.
Een eiwit genaamd ABCA1 is nodig voor macrofagen om cholesterol af te geven in de bloedbaan. In deze experimenten op muizen ontdekten Dr. Apte en zijn team dat er in oude macrofagen een daling is in het niveau van ABCA1-eiwit. De onderzoekers vonden een vergelijkbare daling in ABCA1 niveaus in bloedcellen – de bron van macrofagen – in monsters gedoneerd door oudere mensen (leeftijden 67-87) versus jongere (leeftijden 25-34). Het ABCA1-gen is geïdentificeerd als een risicofactor voor AMD.
Om het verband tussen deze veranderingen en de groei van bloedvaten te onderzoeken, voerden de onderzoekers eerst tests uit in celkweek. Bij het kweken in een schaal met bloedvatcellen hielden jonge macrofagen de cellen efficiënt tegen om zich te vermenigvuldigen, maar oude macrofagen deden dat niet. Het verwijderen van het ABCA1-gen in jonge macrofagen zorgde ervoor dat ze zich gingen gedragen als oude macrofagen. Vervolgens probeerden de onderzoekers oude macrofagen te behandelen met een LXR-agonist; van deze geneesmiddelen is bekend dat ze het cholesteroltransport vanuit macrofagen versterken door het ABCA1-gen aan te zetten. Blootstelling aan het geneesmiddel verjongde de oude macrofagen en stelde hen in staat de groei van bloedvatcellen te remmen.
De onderzoekers testten de LXR-agonist ook bij muizen met een oogletsel dat abnormale groei van bloedvaten veroorzaakt, vergelijkbaar met wat wordt gezien bij neovasculaire AMD. Oogdruppels van het geneesmiddel verminderden deze bloedvatgroei aanzienlijk wanneer ze enkele dagen voor het letsel werden toegediend.
Hoewel er geen genezing is voor AMD, zijn er een aantal behandelingen beschikbaar. Een combinatie van antioxidanten en zink, bekend als de AREDS-formulering, kan helpen het gezichtsverlies te vertragen bij mensen met intermediaire (maar niet vroege) stadia van AMD. Er zijn verschillende behandelingen voor gevorderde neovasculaire AMD; de meest gebruikelijke keuze bestaat uit het injecteren van het oog met geneesmiddelen die de effecten blokkeren van een afgescheiden eiwit dat betrokken is bij de vorming van nieuwe bloedvaten. Dergelijke geneesmiddelen moeten echter vaak worden toegediend – tot een keer per maand – en de herhaalde injecties brengen een risico van infectie met zich mee.
“Als we kunnen voorkomen dat de bloedvaten groeien, zou dat beter zijn dan te proberen ze achteraf te elimineren,” zei Dr. Apte. LXR-agonisten of andere geneesmiddelen om macrofagen te helpen cholesterol op te ruimen, zouden kunnen helpen, zei hij.
Het hebben van een hoog cholesterolgehalte in het bloed is niet sterk gerelateerd aan AMD, en het moet nog worden bepaald of statines en andere cholesterolmodificerende geneesmiddelen die op de markt zijn, het risico op AMD kunnen verminderen. LXR-agonisten en andere middelen die de cellulaire afgifte van cholesterol wijzigen, worden in verschillende stadia van onderzoek voor vele aandoeningen gebruikt. Sommige studies hebben aangetoond dat wanneer de geneesmiddelen oraal aan muizen worden toegediend, zij atherosclerose lijken te verminderen, maar er is bezorgdheid geuit over mogelijke toxische effecten op de lever. Dr. Apte theoretiseert dat een tot het oog beperkte therapie niet dezelfde veiligheidsproblemen zou opleveren.
Voor meer informatie over AMD, bezoek http://www.nei.nih.gov/health/maculardegen/index.asp.
Dit onderzoek werd gedeeltelijk ondersteund door NEI-subsidies EY016139, EY019287, en EY002687. Aanvullende steun werd verleend door NIH’s National Heart, Lung, and Blood Institute (subsidies HL049373, HL094525, HL067773, HL107794, en HL30568) en National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (subsidie DK020579).
Het National Eye Institute, onderdeel van de National Institutes of Health, leidt het onderzoek van de federale overheid op het gebied van het visuele systeem en oogziekten. Het NEI ondersteunt basis- en klinische wetenschappelijke programma’s die resulteren in de ontwikkeling van gezichtsreddende behandelingen. Ga voor meer informatie naar http://www.nei.nih.gov.
Over de National Institutes of Health (NIH):NIH, de nationale instantie voor medisch onderzoek, omvat 27 instituten en centra en is een onderdeel van het Amerikaanse ministerie van Volksgezondheid en Human Services. NIH is het belangrijkste federale agentschap dat fundamenteel, klinisch en translationeel medisch onderzoek uitvoert en ondersteunt, en onderzoek doet naar de oorzaken, behandelingen en genezing van zowel veel voorkomende als zeldzame ziekten. Ga voor meer informatie over het NIH en zijn programma’s naar www.nih.gov.
NIH…Turning Discovery Into Health®