Cowden syndroom: Casusverslag, update en voorgestelde diagnostische en bewakingsroutines Molvi M, Sharma YK, Dash K

Abstract

Cowden syndroom (CS) is een infrequente autosomaal dominante multisysteem genodermatose, waarbij over het algemeen de huid, mondslijmvlies, schildklier, borst en maagdarmkanaal zijn betrokken. Zij wordt gekenmerkt door een laat begin in het 2 e of 3 e levensdecennium, een buitengewoon potentieel voor maligne transformatie, vooral van borst en schildklier, en een identificeerbare kiembaanmutatie. In 80% van de gevallen is het menselijke tumoronderdrukkende gen, fosfatase en tensine homoloog (PTEN) gemuteerd; mutaties in de genen KILLIN, SDH B/D, PIK3CA en AKT1 zijn verantwoordelijk voor de rest van de gevallen. De klinische verschijnselen zijn niet alleen de “essentiële parels” voor een vroege en nauwkeurige diagnose van CS, maar helpen ook bij de tijdige opsporing van neoplasie, aangezien zij de ontwikkeling van kanker met verscheidene jaren voorafgaan. Wij beschrijven het eerste Indiase en het derde wereldverslag van polydactylie met CS, bespreken deze entiteit met de nadruk op recente klinische ontwikkelingen en leggen de nadruk op regelmatige en grondige screening voor snelle identificatie en behandeling van de potentieel kwaadaardige gezwellen. We hebben ook een routine voor de basisopsporing en een gedetailleerd screeningsprogramma voor deze patiënten ontworpen.

Keywords: Genodermatose, multiple hamartoma syndroom, fosfatase en tensine homoloog, KLLN (Killin), erfelijk kankerpreispositiesyndroom

Hoe dit artikel citeren:
Molvi M, Sharma YK, Dash K. Cowden syndroom: Case report, update en voorgestelde diagnostische en surveillance routines. Indian J Dermatol 2015;60:255-9

How to cite this URL:
Molvi M, Sharma YK, Dash K. Cowden syndrome: Case report, update en voorgestelde diagnostische en surveillance routines. Indian J Dermatol 2015 ;60:255-9. Available from: https://www.e-ijd.org/text.asp?2015/60/3/255/156360

Wat was bekend?

• Cowden syndroom (CS) is een zeldzame autosomaal dominante multisysteem complexe genodermatose, meestal te wijten aan PTEN-mutaties
• Het heeft opmerkelijke maligne associaties die agressieve screening vereisen.

Inleiding

Cowden syndroom (CS), gedocumenteerd sinds 1963, is een zeldzaam autosomaal dominant multisysteem hamartomateus, kanker predispositie syndroom met incomplete penetrantie, variabele expressiviteit en PTEN (phosphatase and tensin homolog) genmutatie waarvan de mucocutane manifestaties, vrijwel universeel, langzaam evolueren en gevolgd kunnen worden door talloze aandoeningen van een/meerdere organen/systemen – vaak de schildklier, de borst, het skelet en het maagdarmkanaal – die uitmonden in de ontwikkeling van kanker, ten minste één, bij 40% van de patiënten. Hier wordt een geval van CS beschreven met karakteristieke mucocutane papels, struma, syndactylie en zeldzame associatie van polydactylie, slechts tweemaal eerder gedocumenteerd. De belangrijkste kenmerken en recente ontwikkelingen op het gebied van CS worden kort besproken en er wordt een basisworkup en surveillance routine voorgesteld.

Case Report

Een 41-jarige vrouw presenteerde zich sinds 5 jaar met talrijke verheven solide laesies in de hals, oksels, liezen en op het voorhoofd. Ze was geboren met een extra teen aan zowel haar rechterhand als haar linkervoet, waarvan de eerste twee decennia geleden operatief was geamputeerd. Zij onderging een subtotale thyroïdectomie voor multinodulaire struma 2 jaar geleden. Lichamelijk onderzoek toonde bleekheid, macrocefalie, syndactylie (rechter 2 e en 3 e tenen; linker middel- en ringvinger) en polydactylie van de linkervoet en een post-amputatie stomp grenzend aan de rechter pink. Dermatologisch onderzoek toonde meervoudige papels op het voorhoofd, huidtagels in de hals, oksels en liezen, een verruculeuze knobbel elk op de dorsa van de linker middelvinger en rechter ringvinger, een litteken op de middellijn van de cervicale huid (van thyroïdectomie) en een “cobblestone” tong met samengeklonterde papels. Ze werd gediagnosticeerd als een geval van CS en onderzocht: Hemotologisch onderzoek was normaal behalve hemoglobine (9 gm%); biopsie van een acrale knobbel: Gemarkeerde hyperkeratose, acanthosis en papillomatose; beeldvormend onderzoek (echografie buik en bekken, röntgenfoto borst, ECG, MRI hersenen en echocardiografie) en bepaalde speciale tests (endoscopie bovenste GI, colonoscopie en mammografie): Normaal. Testen op PTEN-genmutatie was niet mogelijk. Acrochordonen en gezichtspapels werden geëlektrocuteerd, acrale knobbels werden geëxcideerd en jaarlijkse controle werd geadviseerd.

Figuur 1: Bilaterale syndactylie (2e en 3e teen) en unilaterale polydactylie (linkervoet) Klik hier om te bekijken

Figuur 2: Talrijke huidkleurige papels over het voorhoofd Klik hier om te bekijken

Figuur 3: Multiple hyperpigmented skin tags over the neck Klik hier om te bekijken

Figuur 4: “Cobblestone appearance” of the tongue Klik hier om

Discussie

Hoewel oorspronkelijk beschreven door Costello, definieerden Lloyd en Dennis deze entiteit en doopten ze het naar Rachel Cowden, hun patiënte die aan borstkanker overleed.
Detecteerbare kiembaanmutatie van tumorsuppressor PTEN, aanwezig op chromosoom 10q23.3, en functieverlies van het resulterende eiwit dat ongecontroleerde celgroei veroorzaakt via de fosfoinositol-3-kinase/AKT-route, komen voor bij 80% van de patiënten die voldoen aan de diagnostische criteria voor CS. Het gen voor succinaatdehydrogenase B/D (SDHB/D) is bij ~ 10% van de patiënten betrokken. Onderexpressie van PTEN- of KILLIN-gen, een nieuw TP 53 -gereguleerd tumorsuppressorgen, dat op dezelfde plaats ligt als het PTEN-gen en ook op dat gen lijkt, maar in de tegenovergestelde richting transcribeert, kan de oorzaak zijn van de meerderheid van de resterende CS-gevallen. Met de recente ontdekking van de fosfatidylinositol 4,5-bisfosfaat-3-kinase katalytische subeenheid-alfa (PIK3CA) en AKT1-genen zijn de CS-gevoeligheidsgenen thans zes in getal; PTEN, KILLIN en SDHB/D zijn echter verantwoordelijk voor 92% van de gevallen.

Diagnostische criteria voor CS werden aanvankelijk voorgesteld door Salem en Steck in 1983. Het Internationale Cowden Consortium (1995) beval een herziene classificatie aan om CS-families vast te stellen, waaraan in 2000 endometriumcarcinoom en niercelcarcinoom werden toegevoegd.
De overvloed aan laesies, vooral mucocutane die langzaam evolueren, die verderop wordt beschreven, spoort de dermatoloog aan om dit syndroom te vermoeden en een tijdige workup en agressieve screening te starten.
Mucocutane manifestaties, die bij 99-100% van de patiënten zichtbaar zijn, variëren van papels in het gelaat, gewoonlijk trichilemmomen, acrale keratosen (70%), pinpoint palmoplantaire putjes (40%) , en acrochordonen (15%) tot subcutane lipomen; minder karakteristieke dyspigmentorische-, atrofische-, cystische- en nageldystrofische laesies, evenals goedaardige tumoren komen voor. Lineaire Cowden nevus, een niet-organoïde epidermale nevus die karakteristiek geassocieerd is met segmentale CS type 2, werd onlangs (2007) als een afzonderlijke entiteit vastgesteld. Basaalcel-, Merkelcel- en plaveiselcelcarcinoom komen voor. Orale laesies (in 83%) komen over het algemeen voor als samengeklonterde witte linguale papels die een “kassei-uiterlijk” geven.
Extracutane manifestaties komen bij ongeveer 90% voor, waarbij de schildklier het vaakst (67%) betrokken is in de vorm van colloïd goiter, thyroglossal duct cyste, thyroiditis (3%), hypo-/hyperthyreoïdie, adenoom, en carcinoom (12%). ,,
Skeletafwijkingen manifesteren zich bij een derde van de patiënten; macrocefalie, het meest wijdverspreid (80%) en polydactylie, ongebruikelijk slechts twee keer eerder gemeld; , andere zijn hoog gewelfd gehemelte (15%), adenoïdfacies, kyphoscoliose, botcyste en syndactylie. Borstaandoeningen zijn gemeld in 50-76%, meestal fibroadenomen (80%) en fibrocysteuze aandoeningen (60%), de laatste meestal pre-kanker in 36% van de getroffen vrouwen als tumoren. Het hoge (85%) levenslange risico op borstkanker op jonge (gemiddeld veertig jaar) leeftijd en het vaak bilateraal (25%) voorkomen van borstkanker verplichten tot streng toezicht en profylactische mastectomie, indien nodig. Bij gastro-intestinale endoscopie (GI) worden poliepen zichtbaar gemaakt (in 85%), vaker colorectaal; pathologisch: Voornamelijk hamartomateus , maar met een 16% levenslang risico op het krijgen van colorectaal carcinoom.
Behandeling kan alleen symptomatisch of esthetisch zijn na een hoge verdenkingsindex en grondige work up (voorgesteld in ) maakt een vroege diagnose van CS mogelijk. Mucocutane laesies reageren onmiddellijk op systemische acitretine, maar komen terug bij het staken ervan. Gezichtspapels zijn geprobeerd met alle modaliteiten voor de behandeling van wratten. Toekomstige behandelingsopties zijn gericht op het herstellen van PTEN-geassocieerde moleculaire routes. Volgens een in oktober 2012 afgeronde studie van het U.S. National Cancer Institute kan het nuttig zijn het mammalian target of rapamycin (mTOR)-eiwit vroegtijdig aan te pakken en de overdreven PI3K/Akt-route te onderdrukken door tijdig rapamycine toe te dienen. De rol van vitamine E als kankerbestrijdingsmiddel en preventief middel bij CS-patiënten met SDH-mutaties is vastgesteld.

Tabel 1: Voorgestelde basislijn workup voor Cowden syndroom Klik hier om te bekijken

Aangezien de mucocutane manifestaties van CS de ontwikkeling van kanker enkele jaren voorafgaan, kan dermatologische counseling deze patiënten een mogelijkheid bieden voor deskundige screening op kankerpreventie. Wij stellen een screeningsroutine voor die is aangepast aan de richtlijnen van het National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (bijgewerkt in 2010), gewijzigd door een vroeger begin – op 21 jaar – van jaarlijkse mammografie/MRI van de borst, USG van de schildklier vanaf 10 jaar in overeenstemming met de aanbevelingen van Reigert-Johnson et al., en profylactische hysterectomie en thyreoïdectomie.

Tabel 2: Voorgestelde screeningroutine voor het Cowden-syndroom Klik hier om

Genetische tests voor genafwijkingen zullen helpen bij de behandeling van kanker, bv. Patiënten met KILLIN-hypermethylering, bij wie een hoger percentage borstkanker (3-voudig) en nierkanker (>2-voudig) voorkomt dan bij patiënten met PTEN-mutaties, kunnen weloverwogen beslissingen nemen over wanneer zij met kankerbewaking moeten beginnen en of zij profylactische operaties moeten overwegen. Degenen met SDH-mutaties kunnen mogelijk baat hebben bij aanvullende vitamine E. Ondanks een hoge incidentie van sporadische mutaties in CS – zoals ook in ons geval – moet ook familieleden in de eerste graad genetische tests worden aangeraden.

Conclusie

Net als onze patiënte komen de meesten van hen alleen maar voor esthetische behandeling van hun mucocutane laesies, waardoor de dermatoloog een uitgelezen kans heeft. Daarom is het belangrijk om de patiënt te verdenken, de juiste behandeling uit te voeren en agressief te screenen, zodat de diagnose tijdig kan worden gesteld en een succesvolle behandeling mogelijk is.

	Lee HR, Moon YS, Yeom CH, Kim KW, Chun JY, Kim HK, et al. Cowden’s disease-een verslag van het eerste geval in Korea en literatuuroverzicht. J Korean Med Sci 1997;12:570-5.
	Masmoudi A, Chermi ZM, Marrekchi S, Raida BS, Boudaya S, Mseddi M, et al. Cowden syndrome. J Dermatol Case Rep 2011;5:8-13.
	Guimaraes PB, Branco AA, Carvalho E, Lima FE, Almeida JR, Santos JB et al. Cowden’s syndrome: Een nieuw geval. An Bras Dermatol 2002;77:711-20.
	Ngan V. Ziekte van Cowden]. 2004. Beschikbaar van: http://www.dermnetnz.org/systemic/cowden .
	Buxbaum JD, Cai G, Chanste P, Nygren G, Goldsmith J, Reichert J, et al. Mutatie screening van het PTEN-gen bij patiënten met autismespectrumstoornissen en macrocefalie. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2007;144B: 484-91.
	Bennett KL, Mester J, Eng C. Germline epigenetic regulation of KILLIN in Cowden and Cowden-like syndrome. JAMA 2010;304:2724-31.
	Orloff MS, He X, Peterson C, Chen F, Chen JL, Mester JL, et al. Germline PIK3CA and AKT1 Mutations in Cowden and Cowden-like Syndromes. Am J Hum Genetics 2013;92:76-80.
	Eng C. Will the real Cowden syndrome please stand up: Herziene diagnostische criteria. J Med Genet 2000;37:828-30.
	Williard W, Borgen P, Bol R, Tiwari R, Osborne M. Cowden’s disease. Een gevalsbeschrijving met analyses op moleculair niveau. Cancer 1992;69:2969-74.
	Trufant JW, Greene L, Cook DL, McKinnon W, Greenblatt M, Bosenberg MW. Colonic ganglioneuromatous polyposis and metastatic adenocarcinoma in the setting of Cowden syndrome: A case report and literature review. Hum Pathol 2012;43:601-4.
	Capitan Canadas LM, Salinas Sanchez JL, Martinez Castillo SL, Labrot Moleón IL, Durán Moreno D, Sánchez López D, et al. Multiple oral fibropapillomatosis as an initial manifestation of Cowden Syndrome. Case report. Med Oral Patol Oral Cir Bucal 2006;11:E319-24.
	Riegert-Johnson DL, Gleeson FC, Roberts M, Tholen K. Kanker en de ziekte van Lhermitte-Duclos komen vaak voor bij patiënten met het Cowden-syndroom. Hered Cancer Clin Pract 2010;8:6.
	Leao JC, Batista V, Guimaraes PB, Belo J, Porter SR. Het syndroom van Cowden in de mond, het maag-darmkanaal en het centrale zenuwstelsel: Een gevalsbeschrijving en literatuuroverzicht. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2005;99:569-72.
	Ni Y, Eng C. Vitamine E beschermt tegen lipide peroxidatie en herstelt tumorigene fenotypen in van cowden/cowden-achtige patiënten afgeleide lymfoblastcellen met germline SDHx-varianten. Clin Cancer Res 2012;18:4954-61.
	National Comprehensive Cancer Network. Genetische/familiaire hoogrisicobeoordeling. Borst en eierstokken v. 1. 2010. Beschikbaar van: http://www.jnccn.org/content/8/5/562.full.pdf+html .
	Milas M, Mester J, Metzger R, Shin J, Mitchell J, Berber E, et al. Should patients with Cowden syndrome under progophylactic thyroidectomy? Chirurgie 2012;152:1201-10.

Wat is er nieuw?

• Na de ontdekking van nieuwe genen die vatbaar zijn voor CS, is hun aantal verhoogd tot zes, waaronder nu PTEN, KILLIN , SDHB/D,PIK3CA en AKT1
• De ontdekking van nieuwe genen in de pathogenese van CS heeft het pad geëffend voor nieuwe behandelingsmodaliteiten zoals vitamine E en zal helpen patiënten aan te wijzen die geschikt zijn voor genetische counseling
• Sirolimus voor de behandeling van hamartomen bij CS
• Baseline workup routine voor nieuw gediagnosticeerde CS patiënten
• Goede screening routine gebaseerd op recente incidenties van verschillende vormen van kanker bij CS
• De eerste Indiase en de derde wereld verslag van polydactylie met CS.

Cijfers

, , ,