Door Maureen Carroll, DVM, DACVIM
angell.org/internalmedicine
Cobalamine, of vitamine B12, is een wateroplosbare vitamine die een essentiële cofactor is voor veel enzymsystemen bij mens en dier. Dieren zijn niet in staat cobalamine te synthetiseren en zijn afhankelijk van voedingsbronnen. Een tekort aan deze zeer belangrijke vitamine komt vaak voor, en alleen wanneer de patiënt lijdt aan gastro-intestinale (GI) malabsorptie. Cobalamine is een essentiële cofactor voor bepaalde enzymsystemen, de synthese van nucleïnezuren, het aminozuurmetabolisme en de hematopoëse. Intrinsieke factor is nodig voor de absorptie van cobalamine in het ileum.
Cobalaminemetabolisme:
Aangezien cobalamine alleen via de voeding wordt verworven, wordt het na inname gebonden aan het transporteiwit haptocorrine, en wordt het vervolgens aan de dunne darm afgegeven voor absorptie.
Vrije cobalamine komt vrij in de dunne darm en wordt gebonden aan intrinsieke factor (IF), een glycoproteïne dat wordt geproduceerd door de pariëtale cellen van de maag (mensen/honden) en de alvleesklier (honden, en uitsluitend voor katten). Het Cobalamine- IF complex wordt geabsorbeerd door receptoren in het ileum tot halverwege het jejunum bij honden, en bij katten (en mensen) alleen in het ileum. Deze membraangebonden receptor wordt de cubam-receptor genoemd, en bestaat uit twee eiwitsubeenheden: de cubilin (CUBN)-subeenheid en de amnionloze (AMN)-subeenheid. Eenmaal gebonden aan deze receptorsubeenheden, volgt endocytose en wordt cobalamine in de cel opgenomen.
De twee belangrijkste intracellulaire reacties waarbij cobalamine betrokken is, worden in het onderstaande diagram afgebeeld: De ene is de omzetting van methylmalonyl-CoA in succinyl-CoA, die in de mitochondriën plaatsvindt. De tweede is de re-methylering van homocysteïne tot methionine, die in het cytoplasma plaatsvindt.
Defecten in de Cubam-receptor en de bijbehorende subeenheden, of defecten in het intracellulaire metabolisme van cobalamine kunnen ook leiden tot malabsorptie en deficiëntie.
Voorwaarden geassocieerd met Cobalaminetekort
Genetische defecten zijn geïdentificeerd in veel hondenrassen, waaronder Beagles, Border Collies, Shar Pei’s, Giant Schnauzers en Australian Shepards. Bijvoorbeeld, het defect in Beagles en Border Collies: 2 onafhankelijke mutaties in het Cubilin gen. Congenitaal getroffen Shar Peis lijden aan een defect in het intracellulaire metabolisme van cobalamine. Reuzenschnauzers hebben een defect in het AMN-gen. Bij de mens is het Imerslund-Gräsbeck Syndroom (IGS) een defect in één van beide subeenheden van het cobiline-gen of in het AMN-gen. Ras-gerelateerde congenitale defecten in het cobalamine metabolisme zijn niet geïdentificeerd bij katten.
Cobalamine deficiëntie wordt waargenomen bij verschillende ziekten, waaronder: Inflammatoire darmziekte, GI-lymfoom, intestinale dysbiose, exocriene pancreasinsufficiëntie, korte darmsyndroom, pancreatitis, evenals in gevallen van gastrinoma, aangezien dit zowel de maag- als de pancreassecretie van intrinsieke factor kan beïnvloeden.
Klinische verschijnselen van Cobalaminetekort:
Cobalaminetekort bij mensen kan resulteren in falen om te gedijen, pernicieuze anemie (normocytisch/niet regeneratief), proteïnurie en neurologische schade (menselijke zuigelingen). Bij honden kan congenitale cobalaminetekortkoming leiden tot klinische afwijkingen zoals gebrek aan gedijen, slechte lichaamsconditie, gewichtsverlies, onvermogen om aan te komen, cachexie, lethargie, zwakte, anorexie, diarree, braken, dysfagie, orale ulceraties, hematopoëtische afwijkingen (niet-regeneratieve anemie, neutropenie), en proteïnurie. De symptomen kunnen zich al voordoen vanaf de leeftijd van 6-12 weken, met gevallen die klinisch worden vastgesteld bij patiënten tot 3-4 jaar.
In Border Collies zijn er case reports die congenitale leverdisfunctie beschrijven, die histologisch reageert op cobalamine-suppletie zodra het tekort is vastgesteld. Hyperhomocysteïnemie (zie schema) kan bij muizen leverschade veroorzaken door oxidatieve stress, endoplasmatisch reticulum stress, en activering van pro-inflammatoire factoren. In chronische ontstekingstoestanden produceren stellaatcellen collageen, dat als een delicaat reticulinenetwerk wordt afgezet in de ruimte van Disse tijdens chronische leverbeschadiging. Dit kan resulteren in inflammatoire cel-infiltratie en tekenen van hepatitis en mogelijk milde fibrose.
Verworven vormen van cobalaminetekort presenteren zich gewoonlijk met gastro-intestinale symptomen; bloeddyscrasieën zijn ongebruikelijk. Neurologische symptomen worden af en toe gemeld (blindheid bij katten), maar zijn ongebruikelijk.
Diagnose van Cobalamin deficiëntie:
Er zijn meerdere methoden om cobalaminetekort vast te stellen, van het eenvoudig meten van een serum cobalamineniveau, tot het uitvoeren van serum homocysteïne en methylmalonzuur (MMA) niveaus, evenals het uitvoeren van MMA urine niveaus. Bij Shar Peis, als gevolg van de aard van het genetisch defect, hebben deze honden niet alleen een tekort aan cobalamine, maar ook een 10x hoger niveau van serum methylmalonzuur dan andere honden/rassen met een tekort aan cobalamine (zie nogmaals het diagram/mitochondriale pathway). Bij katten geven verhoogde serum methylmalonzuur concentraties een beter beeld van cobalamine deficiëntie dan het meten van cobalamine zelf. Daarom kan bij katten die men een cobalaminetekort zou kunnen vermoeden, met een cobalaminemeting binnen het referentiebereik, het bepalen van een MMA-spiegel diagnostisch zijn voor het tekort. De incidentie van cobalamine deficiëntie bij katten met een GI lymfoom is hoger dan bij katten met een inflammatoire darmziekte.
Behandeling
De behandeling van cobalamine deficiëntie is zeer eenvoudig, en kan worden geprobeerd als enige therapie, of in combinatie met de behandeling van het onderliggende ziekteproces. Ik heb bepaalde patiënten met honden gehad die alleen op cobalamine suppletie reageerden, en hun onderliggende symptomen, geassocieerd met enteropathie, oplosten. Het is ook vastgesteld dat hypocobalaminemische katten met IBD of GI lymfoom superieur reageren op medische therapie voor het ziekteproces wanneer cobalamine suppletie deel uitmaakt van het behandelingsregime.
Subcutane en orale routes zijn gepubliceerd, waarbij de route is vastgesteld op basis van de pathologie bij de patiënt. Bijvoorbeeld, patiënten met een korte darm syndroom, vooral als het ileum is gecompromitteerd, zouden subcutane B12 injecties nodig hebben, omdat het gebied van absorptie van B12 voornamelijk in het Ileum plaatsvindt. Voor andere patiënten werd onlangs een artikel gepubliceerd waarin orale B12-suppletie bij honden met chronische enteropathieën werd onderzocht, en waarin werd vastgesteld dat met deze toedieningsweg normale niveaus kunnen worden bereikt. De ervaring heeft geleerd dat katten op orale cobalamine na verloop van tijd normale serumspiegels kunnen bereiken.
Honden
Orale dosering: met een lichaamsgewicht van 1-10 kg kreeg men ¼ van een 1 mg tablet per dag; 10-20 kg ½ van een 1 mg tablet per dag, >20 kg kreeg men 1 tablet per dag.
Subcutane dosering:
Subcutane dosering: 250- 1200 µg eenmaal per week gedurende 6 weken, daarna maandelijks op basis van follow-up cobalamine niveaus
Katten:
Orale dosering: 1/8 tot ¼ van een 1 mg tablet per dag
250 µg subcutaan eenmaal per week gedurende 6 weken, daarna maandelijks op basis van vervolgtesten.
Samenvatting:
Cobalaminetekort bij hond en kat dient te worden vermoed en getest bij alle patiënten met een voorgeschiedenis van enteropathie, pancreasziekte, en leverziekte bij katten. Jonge honden, vooral die van de hierboven beschreven rassen, moeten worden getest op congenitale cobalaminetekortkoming als onverklaarbare symptomen van GI, hematologische, lever, nieren of falen om te gedijen worden geïdentificeerd.
Genetische testen zijn beschikbaar voor de Border Collies, Beagles, Australian Shepherds en Giant Schnauzers. Organisaties die monsters accepteren voor testen zijn onder andere Paw Print Genetics, Genomia, PennGen en Laboklin.
Supplementatie is zeer eenvoudig, en kan in de meeste gevallen resulteren in normale serumspiegels na verloop van tijd.
Voor meer informatie kunt u contact opnemen met Angell’s Internal Medicine Service op 617-541-5186 of [email protected].
- J Vet Intern Med 2014;28:666-671 Degeneratieve Leverziekte bij Jonge Beagles met Erfelijke
Cobalamine Malabsorptie Vanwege een Mutatie in het Cubilin
Gen P.H. Kook, M. Drogem € uller, T. Leeb, J. Howard, en M. Ruetten - J Vet Intern Med 2014;28:356-362 Selectieve Intestinale Cobalamine Malabsorptie met Proteinurie
(Imerslund-Gr€ asbeck Syndroom) bij Juveniele Beagles J.C. Fyfe, S.L. Hemker, P.J. Venta, B. Stebbing, en U. Giger - The Veterinary Journal 197 (2013) 420-426 Serum homocysteïne- en methylmalonzuurconcentraties bij Chinese Shar-Pei honden met cobalaminetekort Niels Grützner a,, Romy M. Heilmann a, Kenneth C. Stupka a, Venkat R. Rangachari a, Katja Weber a,
Andreas Holzenburg b,c, Jan S. Suchodolski a, Jörg M. Steiner a
4.Vet Clin Pathol. March 2013;42(1):61-5.
Evaluatie van het MYC_CANFA gen in Chinese Shar Peis met cobalamine deficiëntie.
Niels Grützner 1, Micah A Bishop, Jan S Suchodolski, Jörg M Steiner
- Vet Intern Med 2013;27:1056-1063 The Relationship of Serum Cobalamin to Methylmalonic Acid
Concentrations and Clinical Variables in Cats
P. Worhunsky, O. Toulza, M. Rishniw, N. Berghoff, C.G. Ruaux, J.M. Steiner, and K.W. Simpson - 25th ECVIM-CA Congress, 2015
Oral Cobalamin Supplementation in Cats with Hypocobalaminemia
- Toresson1; J.M. Steiner2; J. Suchodolski2; M. Göransson1; L. Elmgren1; T. Spillmann3
- J Vet Intern Med. 2016 Jan-Feb;30(1):101-7.
Oral Cobalamin Supplementation in Dogs with Chronic Enteropathies and Hypocobalaminemia.
Language: Engels
L Toresson 1, J M Steiner 2, J S Suchodolski 2, T Spillmann 1