DEB Laboratory
Onderzoeksdoelstellingen: Wij onderzoeken in het algemeen de mechanismen van herstel en regeneratie van het hart en bestuderen in het bijzonder het raakvlak tussen littekenvormende cellen en cardiale progenitors bij het reguleren van een cardiale verwondingsreactie. We gebruiken een verscheidenheid aan genetische, moleculaire en fysiologische benaderingen om te bestuderen hoe de uitkomst van een herstelreactie kan worden gemanipuleerd om littekenvorming te minimaliseren en de hartfunctie te verbeteren. De belangrijkste projecten in het lab worden hieronder samengevat:
Hartherstel en regeneratie
Het hart is niet in staat om hartspier te regenereren na een hartaanval en verloren hartspier wordt vervangen door littekenweefsel. Littekenweefsel draagt niet bij aan de contractiekracht van het hart en de resterende levensvatbare hartspier wordt daardoor hemodynamisch zwaarder belast. Na verloop van tijd faalt de hartspier, wat leidt tot de ontwikkeling van hartfalen en jaarlijks wordt in de Verenigde Staten bij 500.000 patiënten hartfalen gediagnosticeerd. Het onvermogen van het hart om de hartspier te regenereren, gekoppeld aan een overheersende fibrotische beschadigingsreactie, blijven dus belangrijke fundamentele obstakels voor de behandeling van hartziekten.
Ons laboratorium bestudeert het raakvlak tussen cardiale fibroblasten (littekenvormende cellen) en cardiale progenitors om te bepalen hoe een ‘cross talk’ tussen deze cellen het herstel van het hart regelt. We gebruiken muismodellen van cardiaal letsel en gebruiken een verscheidenheid van fate mapping en conditionele knock-out strategieën om specifieke genen te veranderen op specifieke tijdstippen na het letsel om onze vragen te onderzoeken. We bestuderen de Wnt signaleringsroute, een familie van 19 nauw verwante eiwitten die een sleutelrol spelen in organogenese, wondgenezing en kanker. We hebben recent aangetoond dat Wnt1, een Wnt waarvan bekend is dat hij een belangrijke rol speelt in de ontwikkeling van het centrale zenuwstelsel, een belangrijke rol speelt in de regulatie van een fibrotische letselrespons in het hart. Met behulp van transgene en conditionele knock-out strategieën willen we de fibrotische herstelrespons van het hart veranderen om regeneratie mogelijk te maken.
Epicardium en mechanismen van EMT
Het tweede onderzoeksgebied in ons laboratorium is het begrijpen van de biologie van het epicardium en hoe dit de wondgenezing in het volwassen hart regelt. Het epicardium is een enkele laag van epitheelcellen, die het hart omgeeft. Hoewel het epicard van cruciaal belang is voor de ontwikkeling van het hart, is er weinig bekend over de functie van het epicard in het volwassen hart. Recent hebben we aangetoond dat het epicard epitheliale-mesenchymale transitie ondergaat op een Wnt-afhankelijke manier na cardiale verwonding en cardiale fibroblasten genereert die verblijven in de subepicardiale ruimte en bijdragen tot cardiale fibrose. We hebben waargenomen dat epicardiale EMT een kritieke herstelrespons is van het hart en dat verstoring van epicardiale EMT de hartfunctie verslechtert na acuut cardiaal letsel. De moleculaire regulatie van epicardiale EMT, identificatie van precursoren in het epicardium die aanleiding geven tot hartfibroblasten en de rol ervan in wondgenezing vormen een ander belangrijk aandachtspunt in ons laboratorium.
Cardiale calcificatie
Calcificatie van het hart is een predominant fenotype van het verouderende hart en pathologische calcificatie predisponeert voor hartziekten. Zo veroorzaakt verkalking van het geleidingssysteem bij de mens vertraging van de geleiding en hartblokkades, terwijl verkalking van de kleppen leidt tot verstijving van de klepbladen, en obstructie of regurgitatie van bloed over de kleppen secundair aan defecte coaptatie van klepbladen. De oorsprong van de cellen die bijdragen tot cardiale calcificatie en de mechanismen die calciumafzetting regelen, blijven slecht begrepen. Met behulp van menselijke hartkleppen (verkregen tijdens chirurgische vervanging van calcificerende hartkleppen), isoleren en bestuderen we progenitor populaties die kunnen bijdragen aan cardiale calcificatie. We hebben ook muismodellen van calcificatie die we gebruiken om lotkaarten te verkrijgen over potentiële progenitorpopulaties die bijdragen tot cardiale calcificatie en mechanismen te bestuderen die progenitors ertoe aanzetten een osteoblast (calciumvormende cel) lot te kiezen. Dit project maakt het mogelijk mechanismen te onderzoeken in zowel muismodellen als in menselijk weefsel.
Personeel:
- JinZhu Duan
- Indu Pillai
- Yan Lu
- Jie Huang
- Ryan Fritz
Publicaties:
DEB_LAB_PUBS
Contact:
Arjun Deb, MD
[email protected]
Kantoor: (310) 825-9911