Abstract
Cadmium is een zwaar metaal met een aanzienlijke toxiciteit en een destructieve invloed op de meeste orgaansystemen. Het is wijdverspreid in de mens, met als voornaamste bronnen van besmetting sigarettenrook, lassen, en besmet voedsel en dranken. De toxische effecten worden besproken en lijken in verhouding te staan tot de lichaamsbelasting met cadmium. Ontgifting van cadmium met EDTA en andere chelaatvormers is mogelijk en heeft bij mensen en dieren therapeutische voordelen opgeleverd wanneer dit volgens vaste protocollen gebeurt.
1. Inleiding
Cadmium (Cd) is een natuurlijk voorkomend metaal dat zich in het Periodiek Systeem der Elementen bevindt tussen zink (Zn) en kwik (Hg), met een chemisch gedrag dat vergelijkbaar is met dat van Zn. Het bestaat over het algemeen als een tweewaardig kation, gecomplexeerd met andere elementen (b.v. CdCl2). Cd komt in de aardkorst voor bij ongeveer 0,1 deel per miljoen, en wordt gewoonlijk gevonden als een onzuiverheid in Zn of lood (Pb) afzettingen, en wordt daarom voornamelijk geproduceerd als een bijproduct van Zn of Pb smelten.
Commercieel wordt Cd gebruikt in televisieschermen, lasers, batterijen, verfpigmenten, cosmetica, en bij het galvaniseren van staal, als barrière bij kernsplitsing, en werd vóór de jaren zestig samen met zink gebruikt om afdichtingen in loden waterleidingen te lassen. Ongeveer 600 ton wordt jaarlijks in de Verenigde Staten geproduceerd, en ongeveer 150 ton wordt ingevoerd.
De blootstelling van de mens aan Cd vindt hoofdzakelijk plaats door inademing of inslikken. Tien tot vijftig procent van ingeademd cadmiumstof wordt geabsorbeerd, afhankelijk van de deeltjesgrootte. Absorptie door huidcontact is verwaarloosbaar. Ongeveer vijf tot tien procent van ingeslikte Cd wordt geabsorbeerd, ook afhankelijk van de deeltjesgrootte. De intestinale absorptie is groter bij personen met een ijzer-, calcium- of zinktekort.
Het roken van sigaretten wordt beschouwd als de belangrijkste bron van menselijke blootstelling aan cadmium . Het Cd-gehalte in bloed en nieren is consequent hoger bij rokers dan bij niet-rokers. Inademing door industriële blootstelling kan aanzienlijk zijn in beroepsomgevingen, bijvoorbeeld bij lassen of solderen, en kan ernstige chemische pneumonitis veroorzaken.
Blootstelling aan cadmium komt voor bij ingestie van besmet voedsel (bijv. schaaldieren, orgaanvlees, bladgroenten, rijst uit bepaalde streken van Japan en China) of water (afkomstig van oude met Zn/Cd verzegelde waterleidingen of industriële vervuiling) en kan op lange termijn gezondheidseffecten veroorzaken. Verontreiniging van geneesmiddelen en voedingssupplementen kan ook een bron van verontreiniging zijn .
2. Absorptie en distributie
Na absorptie wordt Cd door het hele lichaam getransporteerd, meestal gebonden aan een sulfhydrylgroep-bevattend eiwit zoals metallothioneïne. Ongeveer 30% slaat neer in de lever en 30% in de nieren, de rest wordt door het lichaam verspreid, met een klaringhalfwaardetijd van vijfentwintig jaar. De halfwaardetijd van cadmium in het bloed wordt geschat op 75 tot 128 dagen, maar deze halfwaardetijd staat voornamelijk voor afzetting in organen, niet voor klaring uit het lichaam. Bijgevolg zijn de Cd-niveaus in bloed, haar en urine slechte surrogaten voor de lichaamsbelasting en weerspiegelen zij voornamelijk de recente blootstelling, zoals ook het geval is met de andere zware metalen. Voor een nauwkeurige schatting van de lichaamsbelasting met Cd zijn urinetests nodig.
3. Mechanismen van toxiciteit
Cadmiumtoxiciteit is aangetoond in verschillende organen, zoals later wordt besproken. Cadmium induceert weefselschade door oxidatieve stress te veroorzaken, epigenetische veranderingen in DNA-expressie, remming of opregulatie van transportroutes, met name in het proximale S1-segment van de nierbuis. Andere pathologische mechanismen zijn onder meer interferentie met de fysiologische werking van Zn of Mg, remming van de heemsynthese en aantasting van de mitochondriale functie, waardoor apoptose kan worden geïnduceerd. Depletie van glutathion is waargenomen, evenals structurele vervorming van eiwitten als gevolg van binding van Cd aan sulfhydrylgroepen. Deze effecten worden versterkt door interactie met andere toxische metalen zoals Pb en As en mogelijk verbeterd door Zn of Se (zie later) en door factoren die de niveaus van Nrf2 verhogen. Klinische toxiciteit
De klinische stigmata van cadmiumtoxiciteit hangen af van de route, de hoeveelheid en de snelheid van de blootstelling. Het belangrijkste orgaan met toxische effecten bij de mens is de nier, waar het S1-segment van de proximale tubulus een belangrijk doelwit van Cd-afzetting is, met klinisch waarneembare defecten in de reabsorptie van eiwitten, aminozuren, glucose, bicarbonaat en fosfaat (Fanconi-syndroom) als gevolg van door Cd veroorzaakte oxidatieve schade aan transporteiwitten en mitochondriën die apoptose van tubulaire cellen kan induceren. Er wordt gezocht naar doeltreffende antioxidanttherapieën en er zijn in vitro aanwijzingen dat selenium en zink de toxische effecten van cadmium althans gedeeltelijk kunnen tegengaan. Ongeveer 30% van het cadmium in het lichaam wordt afgezet in de niertubuli, zoals eerder besproken, waarbij de schade aan de tubuli evenredig is met de hoeveelheid cadmium die niet aan metallothioneïne is gebonden. Diabetici zijn gevoeliger voor renale tubulaire schade door blootstelling aan Cd dan controles .
Cadmium kan ook het vitamine D-metabolisme in de nieren aantasten, met nadelige gevolgen voor de botten. Dit effect, in combinatie met een directe aantasting door Cd van de darmabsorptie van calcium en een verstoring van het collageenmetabolisme, kan osteomalacie en/of osteoporose veroorzaken. Het meest extreme voorbeeld van dit proces is de itai-itai ziekte in Japan, die ernstige pijn door osteomalacie combineert met osteoporose, nier tubulaire disfunctie, bloedarmoede, en calcium malabsorptie.
Mechanismen van Cd toxiciteit in bot omvatten stimulatie van fibroblast groeifactor 23 die fosfaturie induceert en de fosfaatopname vermindert, wat leidt tot osteomalacie . Cd is toxisch voor MC3T3 osteoblasten door onbekende mechanismen en stimuleert osteoclasten, waardoor osteoporose wordt geïnduceerd. Cd verlaagt het serumgehalte aan osteocalcine bij ratten. Deze factoren lijken te combineren om calciurie te induceren, de botresorptie te verhogen en de botmineraaldichtheid te verlagen bij aan Cd blootgestelde kinderen .
Cadmium beïnvloedt het cardiovasculaire systeem op verschillende manieren. De literatuur is enigszins tegenstrijdig, maar veel ervan ondersteunt een rol voor Cd bij het induceren van hypertensie en diabetes , met een duidelijk direct toxisch effect op de gentranscriptie in het vasculaire endotheel. Epidemiologisch bewijsmateriaal brengt Cd in verband met plotselinge hartdood, perifere arteriële aandoeningen, toegenomen vasculaire intima-mediadikte, en myocardinfarct. Tot de voorgestelde mechanismen behoren verstoring van calciumkanalen en directe vasoconstrictie alsmede remming van NO en mogelijk andere vaatverwijders. Cd induceert ook rechtstreeks oxidatieve stress, verhoogt lipide peroxidatie en depleteert glutathion . Cadmium hoopt zich op in de wand van de aorta. Cadmium wordt blijkbaar in de vaatwand gebracht door met Cd beladen monocyten die zich differentiëren in schuimcellen . Cadmium wordt ook afgezet in vasculaire gladde spiercellen en veroorzaakt apoptose van endotheelcellen . Directe myocardiale structurele schade is ook gedocumenteerd .
Hematopoëse wordt nadelig beïnvloed, met name bij de ziekte van itai-itai waarbij ernstige bloedarmoede wordt waargenomen, in combinatie met een duidelijke onderdrukking van de erytropoëtineproductie . Hemolyse kan ook een factor zijn bij het veroorzaken van Cd-geassocieerde anemie, die kan leiden tot ijzertekort indices ondanks verhoogde lichaams Fe voorraden als gevolg van hemolyse en verhoogde duodenale Fe absorptie .
Ook het immuunsysteem lijdt op verschillende niveaus onder de door Cd veroorzaakte aantasting. Prenatale blootstelling aan Cd kan de postnatale productie van T-cellen en de reactie op immunisatie belemmeren, evenals een ontregelde ontwikkeling van thymocyten. Postnatale blootstelling aan Cd induceert celcyclusstilstand en apoptose in splenocyten. Cd leidt tot een verhoogde auto-immuniteit, een verhoogde productie van niet-specifieke antilichamen en een verlaagde productie van antigeenspecifieke antilichamen. De proliferatie van lymfocyten en de activiteit van natuurlijke killercellen worden ook onderdrukt door Cd. Metallothioneïne beschermt tegen Cd immuun toxiciteit .
Cadmium heeft een aanzienlijke endocriene verstoring vermogen, blijkbaar ontregelen alle hypofyse hormonen . In het NHANES-onderzoek van 2007-8 werden verhoogde Cd-waarden in het bloed geassocieerd met onderdrukte TSH-productie, terwijl verhoogde Cd-waarden in de urine werden geassocieerd met verhoogde serumniveaus van T3 en T4 .
Cadmium wordt beschouwd als een metallo-oestrogeen, maar het bewijs voor die bewering is sterker in in vitro en in vivo dierstudies dan in bevolkingsonderzoek bij de mens . Het is gedeeltelijk gebaseerd op binding van Cd aan oestrogeenreceptoren van borstkanker . Het lijkt erop dat oestrogeenachtige effecten van Cd het gevolg zijn van een ander mechanisme dan dat van steroïdale oestrogenen .
Mannelijke onvruchtbaarheid bij ratten door blootstelling aan Cd is te wijten aan beschadiging van de bloed-testisbarrière, waardoor de aanhechting van kiemcellen afneemt, wat leidt tot verlies van kiemcellen, verminderd aantal zaadcellen en subfertiliteit of onvruchtbaarheid . Onderzoek bij ratten wijst verder uit dat Cd de productie van prostaglandine F2alpha kan induceren, die cavernosale vaatvernauwing en onderdrukte testosteronsynthese en -secretie bij de man veroorzaakt, alsmede de vernietiging van het corpus luteum en de foetus bij de vrouw. Dit gebeurt wellicht door remming van het steroïdogeen acuut regulerend eiwit (StAR) dat verantwoordelijk is voor de snelheidsbeperkende stap in de steroïdogenese. Epidemiologische studies bij de mens hebben Cd echter niet gestaafd als oorzaak van mannelijke onvruchtbaarheid of erectiestoornissen.
Blootstelling aan cadmium is een bekende risicofactor voor het ontwikkelen van insulineresistentie . In de Koreaanse NHANES-ervaring is er een sterke correlatie tussen Cd in het bloed en de ontwikkeling van het metabool syndroom , waarvan de mechanismen onopgehelderd blijven, maar mogelijk een mechanische verstoring van de insulinereceptor inhouden. Het effect van Cd op de insulineresistentie kan worden geminimaliseerd door suppletie van Fe, Ca, Mg en Zn (waardoor ook de met Cd samenhangende risico’s van kanker, breuken, vaatziekten en totale mortaliteit afnemen).
Cadmium veroorzaakt oxidatieve stress en histologisch zichtbare membraanverstoringen in het centrale zenuwstelsel, met vermindering van de acetylcholinesterase-activiteit, toename van oxidatieve stress-markers, depletie van glutathion, superoxide dismutase 2, en andere antioxidanten, en depletie van catalase, glutathion peroxidase, en glutathion-S-transferase . Deze veranderingen hebben blijkbaar geleid tot apoptose van corticale cellen in het centrale zenuwstelsel, mogelijk als gevolg van fosforylering van calcium/calmoduline-afhankelijk proteïnekinase II . Cd kan ook de instroom via calciumkanalen remmen.
Clinisch gezien vertonen mensen met een verhoogd Cd in bloed of urine een verminderd aandachtsniveau en geheugen. Bovendien hadden mensen met een hoog Cd-gehalte in de urine een significant verminderd gehoor bij lage frequenties. Ook ratten met hoge Cd-waarden in de urine vertonen een verminderd leervermogen. Intranasaal cadmium vernietigt de functie van de reukzenuw bij de rat. Cadmium verhoogt de frequentie van spontane corticale elektrische activiteit bij de rat, verlengt de latentie van sensorisch opgewekte potentialen, en schaadt het vermogen om frequenties te volgen, zelfs bij ratten zonder aantoonbare Cd-depositie in de hersenen.
De United States Environmental Protection Agency beschouwt Cd als een carcinogeen van klasse B1. Er is tegenstrijdig bewijs dat blootstelling aan Cd in verband brengt met borstkanker en dat verband ontkent . Prostaatkanker is ook gecorreleerd met Cd consumptie evenals pancreaskanker . In het derde NHANES-cohort werd Cd in verband gebracht met pancreas- en longkanker en non-Hodgkin-lymfoom . Andere onderzoekers hebben een plausibel verband gevonden tussen Cd en longkanker en zwakke aanwijzingen voor een verband tussen Cd en non-Hodgkin-lymfoom .
5. Reduction of Body Burden
Er is geen overeenstemming in de literatuur over de behandeling van Cd toxiciteit. Menselijke studies zijn schaars en anekdotisch. Hoewel er klinische protocollen bestaan voor het gebruik van EDTA, DMPS, en DMSA , berusten deze voor het grootste deel op klinische ervaring en op in vitro en dierstudies . EDTA is het middel dat het meest wordt geaccepteerd voor klinisch gebruik. Hoewel het axiomatisch lijkt dat vermindering van de Cd-belasting in het lichaam de toxische effecten ervan zou verminderen, zijn niet alle autoriteiten het erover eens dat actieve maatregelen naast vermijding geïndiceerd zijn, althans niet voor acute vergiftiging, waarbij bezorgdheid bestaat dat chelatie de schade aan de nierbuisjes kan verergeren. Voor chronische blootstelling zijn er echter aanzienlijke aanwijzingen voor de klinische werkzaamheid van chelatie, zowel bij mensen als bij proefdieren. Er zijn verschillende chelators gebruikt. Klinisch verkrijgbare chelatoren zijn EDTA, DMPS, DMSA, en British Anti-Lewisite (BAL). BAL is giftiger dan zijn derivaten, DMPS en DMSA, en wordt zelden klinisch gebruikt. Verscheidene experimentele chelators, waaronder DTPA (beschikbaar uit de Nationale Strategische Reserve voor stralingsvergiftiging), NaB , en andere , worden ook onderzocht, maar zijn momenteel niet klinisch beschikbaar.
Het is duidelijk dat EDTA , DMPS , en DMSA de uitscheiding van Cd in de urine verhogen, maar DMSA lijkt weinig invloed te hebben op de totale belasting van het lichaam met Cd . Onderzoeken in vitro en in vivo suggereren dat EDTA superieur is aan DMSA in het mobiliseren van intracellulair Cd. Bij klinisch gebruik wordt aan EDTA een anekdotisch verslag van verlichting van reumatoïde artritis toegeschreven, alsmede vermindering van oxidatieve stress, en vermindering van algemene metaaltoxiciteit. De werkzaamheid van EDTA wordt blijkbaar verbeterd door gelijktijdig gebruik van glutathion, dat ook beschermt tegen nefrotoxiciteit; de werkzaamheid kan ook worden verbeterd door gelijktijdig gebruik van antioxidanten, waaronder mannitol, en thiamine, methionine, of zink. DMPS is niet zo uitgebreid onderzocht als EDTA en DMSA, maar lijkt effectief bij ratten, is in Duitsland vrij verkrijgbaar en kan in de Verenigde Staten legaal worden samengesteld.
EDTA is door de FDA goedgekeurd voor lood en andere zware metalen, en heeft een lange geschiedenis van veilig gebruik. Het mag niet sneller worden toegediend dan één gram per uur en niet in doses van meer dan drie gram per sessie. Sessies moeten ten minste vijf dagen na elkaar plaatsvinden, en vervanging van essentiële mineralen moet oraal worden gedaan tussen de sessies. Er bestaan verschillende effectieve protocollen die deze principes toepassen.
Cd is ook aanzienlijk aanwezig in zweet tijdens sauna, wat een matig succesvolle modaliteit lijkt te zijn voor het verminderen van de lichaamsbelasting van Cd zonder risico van tubulaire schade, zij het in een langzamer tempo dan dat van intraveneuze chelatie met EDTA.
6. Conclusie
Volgens het Derde Nationale Rapport over Menselijke Blootstelling aan Milieuchemicaliën (NHANES), is Cd blootstelling wijdverspreid in de algemene bevolking . Er bestaan geen normen die de Cd-metingen in bloed of urine correleren met klinische toxiciteit; er worden dus geen conclusies getrokken over de betekenis van bloed- of urineniveaus. Dit geldt ook omdat bloed- en urinespiegels niet correleren met de lichaamsbelasting, zoals eerder besproken. Gezien de alomtegenwoordigheid van Cd in het milieu, de multisysteemtoxiciteit van Cd zoals eerder besproken, en de over het algemeen goedaardige aard van EDTA-behandeling toegediend volgens een van de bovengenoemde klinische protocollen, lijkt het redelijk om personen met een hoog risico (rokers, personen met industriële blootstellingen, enz., zoals hierboven) en personen met potentiële klinische indicaties te screenen en degenen met verhoogde Cd-spiegels bij provocatie te behandelen.