Clinical Significance
Zoals eerder vermeld, spelen GAGs een essentiële rol in vele fysiologische processen die overal in het lichaam voorkomen. De klinische betekenis van elke klasse van GAG’s zal hieronder worden samengevat. Merk op dat de verstrekte informatie beknopt is en niet bedoeld is om alle fysiologische processen weer te geven waarbij GAG’s betrokken zijn.
Hyaluronzuur
HA is alomtegenwoordig in lichaamsweefsels en is het meest bekend om zijn vermogen watermoleculen aan te trekken. De zeer polaire structuur van HA maakt het mogelijk om 10000 maal zijn eigen gewicht aan water te binden. Dankzij deze eigenschap speelt het een sleutelrol bij de smering van gewrichten en de wondgenezing. HA wordt ook exogeen gebruikt door clinici voor de bevordering van weefselregeneratie en huidherstel en heeft bewezen veilig en doeltreffend te zijn voor dit doel. HA wordt gebruikt in een verscheidenheid van cosmetische producten en blijkt veelbelovend te zijn voor de bevordering van de strakheid en elasticiteit van de huid en de verbetering van de esthetische scores. Naast zijn waterbindend vermogen is ook aangetoond dat HA betrokken is bij de bevordering en remming van angiogenese en daardoor betrokken is bij het proces van carcinogenese.
Heparansulfaat/Heparine
Heparansulfaat is een van de meest bestudeerde GAG’s vanwege zijn vele functies en mogelijk gebruik als farmacologisch doelwit voor de behandeling van kanker. Opmerkelijke functies van heparansulfaat zijn onder meer de organisatie van de extracellulaire matrix (ECM) en de modulatie van cellulaire groeifactorsignalen door als brug te fungeren tussen receptoren en liganden. In de extracellulaire matrix interageert heparansulfaat met vele verbindingen, waaronder collageen, laminine en fibronectine, om cel-cel adhesie en cel-extracellulaire matrix adhesie te bevorderen. In het geval van kwaadaardige tumoren, zoals melanoom, leidt de afbraak van heparansulfaat in de extracellulaire matrix door de werking van het enzym heparanase tot de migratie van kwaadaardige cellen en metastase. Dit mechanisme maakt heparanase en heparansulfaat levensvatbare farmacologische doelwitten voor de preventie van kankermetastase.
Heparansulfaat speelt ook een sleutelrol in cellulaire groeifactorsignalering. Een voorbeeld van deze rol betreft de interactie van heparan sulfaat met fibroblast groeifactor (FGF) en fibroblast groeifactor receptor (FGFR). Heparansulfaat vergemakkelijkt de vorming van FGF-FGFR complexen, wat resulteert in een signaalcascade die leidt tot celproliferatie. De mate van sulfatisering van heparansulfaat beïnvloedt de vorming van deze complexen. Zo wordt de proliferatie van melanoomcellen gestimuleerd door de werking van sterk gesulfateerd heparan sulfaat op FGF.
Heparine vertegenwoordigt de vroegst erkende biologische rol van GAG’s door zijn gebruik als anticoagulans. Het mechanisme voor deze rol is de interactie met het eiwit antitrombine III (ATIII). De interactie van heparine met ATIII veroorzaakt een conformatieverandering in ATIII, waardoor het beter in staat is als serineproteaseremmer van stollingsfactoren te fungeren. Verschillende molecuulgewichten van heparine zijn bestudeerd om verschillende klinische antistollingsintensiteit te vertonen.
Chondroïtinesulfaat
Chondroïtinesulfaat is van oudsher bekend om zijn klinische gebruik als een ziektemodificerend geneesmiddel voor osteoartritis (DMOAD). Klinische studies hebben het potentieel van chondroïtine voor symptomatische pijnverlichting gedocumenteerd, evenals het structuurmodificerende effect bij osteoartritis (OA) op basis van radiografische gewrichtsbevindingen. Er zijn verschillende mechanismen waardoor chondroïtinesulfaat verantwoordelijk is voor deze klinische effecten. De pijnstillende eigenschappen van chondroïtinesulfaat bij OA hebben te maken met zijn ontstekingsremmende eigenschappen die de nucleaire factor-kappa-B (NF-kappa-B) pathway, die overactief is bij OA, verminderen.
Een van de belangrijkste pathofysiologische oorzaken van OA is het verlies van chondroïtinesulfaat uit het gewrichtskraakbeen, wat leidt tot ontsteking en katabolisme van kraakbeen en subchondraal bot. De structuurmodificerende rol van chondroïtinesulfaat in OA is te wijten aan zijn rol in het stimuleren van type II collageen en PG productie in zowel het gewrichtskraakbeen als het synoviale membraan. Dit anabole effect van chondroïtinesulfaat voorkomt verdere weefselschade en remodellering van synoviale weefsels.
Keratansulfaat
Keratansulfaat is goed bestudeerd voor zijn functionele rol in zowel het hoornvlies als het zenuwstelsel. Het hoornvlies is de rijkste bekende bron van keratansulfaat in het lichaam, gevolgd door hersenweefsel. De rol van keratansulfaat in het hoornvlies omvat de regeling van de afstand tussen collageenfibrillen, wat essentieel is voor optische helderheid, en de optimalisering van de hydratatie van het hoornvlies tijdens de ontwikkeling op basis van zijn interactie met watermoleculen. Net als bij andere GAG’s bepaalt de sulfatatiegraad van keratansulfaat zijn functionele status. Abnormale sulfatatiepatronen van keratansulfaat ten gevolge van specifieke genetische mutaties resulteren in een verhoogde troebelheid van het hoornvlies en daaruit voortvloeiende visuele stoornissen.
Keratansulfaat blijkt ook een belangrijke regulerende rol te spelen bij de ontwikkeling van neuraal weefsel. Verschillende subgroepen van keratansulfaat in de hersenen spelen een sleutelrol bij het stimuleren van de groei van microgliacellen en het bevorderen van axonaal herstel na letsel. Abakan is een voorbeeld van een type keratansulfaat dat in hersenweefsel wordt aangetroffen en dat dient om neurale aanhechting te blokkeren, die de grenzen van neurale groei in de zich ontwikkelende hersenen markeert.
In conclusie, glycosaminoglycanen (GAG’s), hebben wijdverspreide functies in het lichaam. Zij spelen een cruciale rol in het celsignaleringsproces, waaronder de regulering van celgroei, proliferatie, bevordering van celadhesie, anticoagulatie en wondreparatie.