Invloed op de Amerikaanse diplomatie
Websters belangrijkste taak tijdens zijn eerste aanstelling als minister van Buitenlandse Zaken was het onderhandelen over een aantal slepende geschillen met Groot-Brittannië. Hij hielp bij het tot stand brengen van het Anglo-Amerikaanse Webster-Ashburton Verdrag van 1842. Het verdrag regelde de grens met Maine, vergrootte de betrokkenheid van de VS bij de onderdrukking van de Afrikaanse slavenhandel en bevatte een uitleveringsclausule die model zou staan voor toekomstige verdragen. De overeenkomst luidde ook een tijdperk in van toenadering tussen de twee naties, waardoor de Amerikaanse regering zich kon richten op westwaartse expansie.
Webster breidde de diplomatieke bescherming uit tot Amerikaanse missionarissen in het buitenland, en hij verleende de Monroe-doctrine ook op de Hawaii-eilanden.
Hij nam in 1843 ontslag als secretaris vanwege financiële problemen en een meningsverschil met president Tyler over de annexatie van Texas, een maatregel waar Webster fel tegen gekant was.
Nadat president Fillmore Webster in 1850 weer als minister van Buitenlandse Zaken had aangesteld, besteedde Webster veel aandacht aan binnenlandse aangelegenheden, zoals het Compromis van 1850 en de Fugitive Slave Law.
Ondiplomatisch veroorzaakte hij een breuk met het Oostenrijkse keizerrijk met zijn zogenaamde Hülseman-nota (genoemd naar J.G. Hülseman, de Oostenrijkse Chargé bij de Verenigde Staten). Webster was van plan de Amerikaanse steun voor de Hongaarse onafhankelijkheid toe te lichten, maar in zijn nota uitte hij scherpe kritiek op het Europese monarchisme.
In een soort contrast daarmee verdedigde hij later het recht van de Spaanse Kroon om zijn Cubaanse kolonie te beschermen tegen Amerikaanse filibusterexpedities.
Webster bleef stappen ondernemen om de Engels-Amerikaanse betrekkingen te verbeteren. Hij adviseerde de Britse regering met succes om haar protectoraten en enkele geografische claims in Centraal Amerika op te geven. Hij had echter geen succes bij de Mexicaanse regering, die de door de VS gesteunde aanleg van een spoorweg over de Isthmus of Tehuantepec blokkeerde.
Webster stierf terwijl hij als minister van Buitenlandse Zaken werkte aan een aantal vooruitstrevende zaken, waaronder het streven om de handel van de VS in Azië uit te breiden.