Beste ziekte en Bestrophinopathies

Mutaties in het BEST1-gen zijn causaal geassocieerd met een toenemend aantal erfelijke oogziekten, die gezamenlijk worden aangeduid als “bestrophinopathieën”. Aanvankelijk ging het onder meer om erfelijke netvliesdegeneratieve ziekten, waaronder Best vitelliform maculaire dystrofie (BVMD, ook bekend als de ziekte van Best), een van de meest voorkomende erfelijke maculaire ziekten, autosomaal recessieve bestrophinopathie (ARB), en autosomaal dominante vitreoretinochoroidopathie (ADVIRC). BEST1-mutaties zijn echter ook betrokken bij meer complexe oogheelkundige ziekten met betrokkenheid van het voorste segment, namelijk autosomaal dominante microcornea, rod-cone dystrofie, vroegtijdige cataract, posterieur staphyloma (MRCS) syndroom.

De toenemende hoeveelheid bewijsmateriaal over de betrokkenheid van het bestrophin 1 eiwit (Best1), gecodeerd door het BEST1 gen, in oculaire degeneratieve ziekten heeft het Best1 eiwit het onderwerp gemaakt van intensief onderzoek om de fysiologie van het RPE verder te begrijpen en voor de ontwikkeling van nieuwe therapieën.

Definitie

Bestrophinopathie is een term die een heterogene groep fenotypes van degeneratieve oogziekten omvat, veroorzaakt door de BEST genen, in het bijzonder het BEST1 gen. Ziekten waarbij mutaties in het BEST1-gen betrokken zijn, behoren dus tot een spectrum van ziekten die worden gekenmerkt door een abnormale ontwikkeling van de ogen die verder reikt dan het netvlies. Het BEST1-mutatiespectrum dat aan de basis ligt van de bestrophinopathieën omvat meer dan 250 bekende mutaties. Bovendien zijn fenotypische verschillen vastgesteld tussen niet-verwante patiënten die dezelfde mutatie dragen en ook binnen families, met inbegrip van leeftijd van begin en snelheid van ziekteprogressie. De pleiotrope effecten van BEST1-genmutaties hebben de hypothese doen rijzen dat andere onbekende factoren een rol kunnen spelen in bestrofineopathieën, waaronder genetische modifiers, Best1 eiwitinteractoren, en omgevingscomponenten.

Interessant is dat een verminderde electro-oculografische (EOG) Arden ratio (lichte piek / donkere dal) een kenmerk is van alle bestrofineopathieën. Deze klinische bevinding heeft geleid tot een beter begrip van de biologische rol van Best-eiwitten in het menselijk oog.

De bestrofines

De bestrofine-familie van eiwitten wordt gecodeerd door vier genen in het menselijk genoom; van twee van de Best-eiwitten is bekend dat ze tot expressie komen in het menselijk oog. De bestrofine-genen delen een geconserveerde genstructuur, maar elk van de vier genen heeft een uniek 3-priemuiteinde van variabele lengte .

Bestrofines zijn transmembraaneiwitten die een homologatieregio delen die een hoog gehalte aan aromatische residuen bevat, waaronder een invariant arg-phe-pro (RFP)-motief .

BEST1 gen

Het BEST1 gen (ook bekend als VMD2 gen) bevindt zich op de lange arm van chromosoom 11q12, strekt zich uit over 11,5 kb menselijk DNA en bevat 11 exonen, waarvan er 10 eiwitcoderend zijn . BEST1 codeert voor het Best1-eiwit, dat gelokaliseerd is op de basolaterale membraan van het retinale pigmentepitheel (RPE). Best1-eiwit kan ook intracellulair aanwezig zijn; de mogelijke implicaties van deze Best1-subpopulatie in de oculaire fysiologie en ziekte moeten nog worden opgehelderd.

De expressie van Best1 is hoger in het perifere RPE dan in het maculaire RPE , en dit maculaire-perifere verschil kan de oorzaak zijn van de oculaire fenotypen in BVMD en ADVIRC. Missense mutaties die BVMD veroorzaken kunnen alleen maculaire degeneratie veroorzaken omdat het perifere RPE in staat kan zijn om het ionische milieu van de subretinale ruimte in stand te houden, zelfs met slechts één functionerende kopie van het gen, terwijl BEST1-splicing defecten ernstiger effecten veroorzaken en betrokken zijn bij de meer gegeneraliseerde ADVIRC ziekte.

Er is geen expressie van Best1-eiwit gevonden in het neurosensibele netvlies (NSR), het ciliaire lichaam, de iris, het hoornvlies of de lens.

Systemisch is Best1 ook gedetecteerd in de volgende organen:

• nier,
• centraal zenuwstelsel (hersenen en achterwortelganglion), en
• testis.

Best1 is gedetecteerd in astrocyten van de hippocampus (dentate gyrus en CA1 regio’s) en in de cerebellaire Punkinje cellen, Bergmann glia en lamellaire astrocyten. De herverdeling van Best1 binnen reactieve astrocyten in de hyppocampale gebieden suggereert dat Best1 een belangrijke rol kan spelen in de astrocytenfysiologie en bij neurologische ziekten zoals de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Parkinson, beroerte en epilepsie.

Best1-eiwit is een transmembraaneiwit met een kristalstructuur die bestaat uit vijf homologe protomeren (homo-pentamere structuur) rond een centrale porie. Het Best1-ionkanaal bevat dus:

• Een ionenporie die een doorlopende trechtervormige vestibule is met 2 restrictieplaatsen;
• Een calciumklem bij elk protomeer.

Best1-eiwit heeft verschillende isovormen en is een multifunctioneel eiwit. Bekende functies van het Best1-eiwit zijn onder meer:

• Normale oculaire ontwikkeling, hoewel de mechanismen onduidelijk blijven; de RPE speelt een cruciale rol in de regulatie van groeifactorsignalering naar het vaatvlies en de sclera, en Best1-eiwit is mogelijk van invloed op deze mechanismen;
• Calcium-geactiveerd chloridekanaal;
• Groot anionkanaal, waaronder bicarbonaat-anion (HCO3- kanaal);
• Remmer van intracellulaire spanningsafhankelijke calciumkanalen (CaV), een proces dat wordt gemedieerd door zijn intracellulaire C-terminale domein via de interactie met de β-subeenheid van deze kanalen ;
• Transport van γ-amynobutirinezuur (GABA) en glutamaat, hoewel dit is betwist door gegevens uit eiwitstructuuranalyse .

Het vroegste bewijs voor Best1 als een calcium-geactiveerd chloridekanaal kwam van de klassieke bevinding van eletro-oculografische afname van de lichtpiekrespons in Best vitelliforme maculaire dystrofie, waarbij de normale lichtpiekrespons werd verondersteld te worden gegenereerd door de activering van calcium-gevoelige chloride geleiding. Er is echter tegenstrijdig bewijsmateriaal bij muizen naar voren gekomen, en in feite kan Best1-modulatie van intracellulaire CaV-kanalen noodzakelijk zijn voor het genereren van een normale lichtpiekrespons bij muizen.

BEST2-gen

Het BEST2-gen is gelegen op de korte arm van chromosoom 19 (19p13.2-p13.12) , en codeert voor Best2-eiwit. Best2 functioneert als een calcium-geactiveerd anionkanaal, en er is ook aangetoond dat het bicarbonaat transport in colon goblet cellen en, mogelijk, in zweetklieren medieert. Bovendien is het gedetecteerd in niet-gepigmenteerd epitheel in het trilhaarlichaam, en kan het een rol spelen in de fysiologie van de intraoculaire druk.

BEST3-gen

Het BEST3-gen ligt op de lange arm van chromosoom 12 (12q14.2-q15) , en codeert voor Best3-eiwit, waarvan de expressie breder is. Bij de mens komt Best3 tot expressie in de skelet- en hartspier, de testis en de thymus. Best3 lijkt een cGMP-afhankelijke calcium-geactiveerde chloride stroom te mediëren, en het kan een cel beschermende rol spelen tegen endoplasmatisch reticulum stress, oxidatieve stress, en ontsteking.

BEST4 gen

Het BEST4 gen is gelokaliseerd op de korte arm van chromosoom 1 (1p33-p32.3) . De expressie van Best4-eiwit is niet bestudeerd, maar expressie van Best4 boodschapper-RNA is waargenomen in de dikke darm, de hersenen, het ruggenmerg, de luchtpijp en de testis. Best4 blijkt een chloridekanaal te zijn dat op een dosis-afhankelijke manier door calcium wordt geactiveerd, maar de fysiologische rol ervan blijft grotendeels onbekend.

Pathogenese van de Bestrophinopathieën

BEST1 mutaties

De structuuranalyse van het Best1 eiwit suggereert dat er tenminste 3 belangrijke regio’s zijn met functionele implicaties :

1. De eerste restrictie site in de nek regio;
2. De calcium-klem site;
3. De tweede restrictie site aan de onderkant van de ion porie.

Een vierde mogelijk kritische regio is de cytosolische opening van de porie, die de relatieve anionpermeabiliteit beïnvloedt.

De ziekteveroorzakende mutaties in het BEST1-gen zijn beschreven voor het gehele Best1-eiwit, maar veel mutaties die in verband worden gebracht met bestrofineopathieën hebben betrekking op de eerste restrictieplaats en de calcium-clasp plaats.

Misrafficking van het eiwit

Er is gesuggereerd dat bepaalde BEST1-genmutaties (Best1T6R, Best1Y227N, Best1V235A, en Best1Q238R) kunnen leiden tot mistrafficking van het Best1-eiwit naar de basolaterale membraan van de RPE en intracellulaire accumulatie, zoals gebeurt in andere bekende kanaalopathieën. Laboratoriumbewijsmateriaal is echter tegenstrijdig in dit opzicht, aangezien mislocatie van het eiwit is gevonden in sommige RPE cellijnen, maar niet in andere. Interessant is dat autosomaal recessieve mutaties in de bestrophinopathie (ARB) blijken te leiden tot mislokalisatie van het Best1-eiwit en tot proteasomale degradatie van het eiwit.

Anionkanaalactiviteit

Er is een ernstige verzwakking van anionstromen aangetoond in Best1-mutanten die geassocieerd zijn met bestrophinopathieën (afgezien van ADVIRC). Een verminderde ionenstroom over de RPE kan leiden tot een veranderde adhesie tussen de interfotoreceptormatrix en de RPE, of een vermindering van de fagocytose van de buitenste segmenten van de fotoreceptor door de RPE .

Veranderde permeabiliteit voor grote anionen

Zekere mutaties (de Glu119Cln-variant), die is geïdentificeerd in bull’s eye maculopathie en in leeftijdsgebonden maculaire degeneratie, produceren een kanaal met veranderde relatieve permeabiliteit voor grote anionen .

Intracellulaire calcium signalering

Sinds Best1 fysiek en functioneel interageert met CaV kanalen, een proces dat gemedieerd wordt door zijn intracellulaire C-terminale domein, is de hypothese dat bepaalde BEST1 genmutaties een unieke invloed hebben op het vermogen van Best1 eiwit om te interageren met deze spanningsafhankelijke calcium kanalen. In feite hebben bepaalde mutaties in BEST1 een remmend effect op CaV kanalen dat lager is dan dat van wild-type bestrofine-1 eiwit.

Pathofysiologie

Het begrip van de pathofysiologie van bestrofineopathieën blijft onvolledig. Zoals hierboven uiteengezet, kunnen mutaties in het BEST1-gen de ionische kanaalfuncties van het eiwit wijzigen en een ionische onevenwichtigheid in het RPE-milieu veroorzaken, wat tot verminderde RPE-functies leidt. De meeste mutaties die BVMD veroorzaken, gaan gepaard met een afwezige chloride stroom, vaak ten gevolge van een dominant negatief mechanisme. Zowel dominant negatieve (leidend tot afwezige chloride stroom) BEST1 genmutaties als haploinsufficiëntie mutaties (leidend tot 10-40% van de wild-type chloride stroom) zijn gevonden bij patiënten met AVMD.

BEST1 mutaties in BVMD en AVMD vertonen variabele expressie en onvolledige penetratie. Terwijl in BVMD geen duidelijke genotype-fenotype correlatie is gevonden, lijkt er een duidelijke correlatie te zijn tussen BEST1 mutaties en ADVIRC en MRCS syndroom fenotypes . Alle betrokken mutaties in ADVIRC en MRCS beïnvloeden splicing, wat leidt tot in-frame deleties of duplicaties in ADVIRC, en in-frame deleties in MRCS syndroom. Autosomaal recessieve bestrophinopathie (ARB) wordt beschouwd als een nihil fenotype veroorzaakt door homozygote of samengestelde heterozygote nonsense of missense BEST1 mutaties .

Vitelliform materiaal

Voor BVMD en AVMD werd gedacht dat de ophoping van vocht en vitelliform materiaal het resultaat is van de verstoring van het ionentransport en de vochthomeostase, wat leidt tot de ophoping van vocht in de potentiële ruimte tussen de RPE en de fotoreceptorcellen; dit zou op zijn beurt leiden tot de ophoping van niet gephagocytoseerde buitenste segmenten van de fotoreceptor, de ophoping van toxische fluoroforen en toxische schade aan de fotoreceptoren en de RPE. In het licht van recentere gegevens kan deze “klassieke” hypothese echter in het gunstigste geval slechts een gedeeltelijke verklaring bieden voor de pathofysiologie van bestrofinopathieën.

Omdat lipofuscine-afzetting een overheersend klinisch kenmerk is bij BVMD en ARB, is gesuggereerd dat lipofuscine-afzetting ten grondslag zou kunnen liggen aan de pathofysiologie van bestrofinopathieën. De bevindingen van studies met hyperspectrale autofluorescentie-beeldvorming (HAI) wijzen er echter sterk op dat deze RPE-fluoroforen de vroegtijdige disfunctie van de aangetaste RPE weerspiegelen en niet zozeer betrokken zijn bij de pathofysiologie van bestrofineopathieën.

Colesterol homeostase

Colesterol homeostase is essentieel voor het behoud van de buitenste segment structuur en functie, en ontregeling van dit homeostatische proces is gedetecteerd in bestrophinopathieën . Cholesterol homeostase veranderingen in Best1 mutant retinae omvatten:

• Verhoogd onveresterd cholesterol in de RPE;
• abnormale verdeling van het veresterde cholesterol van het Bruch’s membraan naar de fotoreceptor buitenste segmenten;
• Verhoogde niveaus van 4-hydroxy-2-nonenal (HNE) adducten (lipide peroxidatie bijproducten) in het netvlies.

De veranderde verdeling van cholesterolesters en HNE-adducten in de fotoreceptorlaag kan leiden tot chronische ontstekingsprikkels die samenhangen met een verminderde calciumsignalering en vloeistofstroming, en kan bijdragen tot het verlies van adhesieve krachten tussen RPE, NSR, en interphotoreceptormatrix .

Retinaal pigment epithelium-fotoreceptor interface

De RPE-photoreceptor interactie is aangetast in bestrophinopathies :

• RPE-cellen met Best1-mutatie hebben retractie van hun apicale microvilli;
• De normale tweelagige extracellulaire schede die de kegels bedekt, en die verantwoordelijk is voor de normale appositie van RPE op kegelbuitensegmenten, lijkt verloren te gaan in retinae met Best1-mutatie.

Spectrum van de oculaire fenotypes veroorzaakt door BEST1-genmutaties

Best vitelliforme maculaire dystrofie (BVMD)

Voor het eerst beschreven doorAdams in 1883, maar genoemd naar dr. Friedrich Best, die in 1905 een gedetailleerde stamboom van de ziekte presenteerde. De vitelliforme maculaire dystrofie van Best, of de ziekte van Best, is een erfelijke netvliesdystrofie waarbij het retinale pigmentepitheel (RPE) betrokken is, en die leidt tot een karakteristiek bilateraal geel “eigeel” uiterlijk van de themcula. Deze ziekte presenteert zich meestal op de kinderleeftijd of in de vroege volwassenheid en geeft meestal een goede visuele prognose te zien. BVMD is de meest voorkomende autosomaal dominante maculaire dystrofie. BVMD vererft op een autosomaal dominante manier, maar vertoont een onvolledige penetratie en een variabele expressiviteit; deze variabiliteit doet zich zowel tussen families als binnen families voor. Het verschijnen van de vitelliforme laesie treedt meestal op in de leeftijd van3-15 jaar, maar kan ook in de latere decennia van het leven worden gezien.

Clinische stadia

Bestaande ziekte is uitgebreid beschreven . In wezen worden BVMD beschouwd als 6 klinische stadia:

StadiumI (Previtelliform):normaal gezichtsvermogen, normale of slechts subtiele RPE-veranderingen (minuscule, centrale honingraatstructuur) met abnormale EOG.

StadiumII (Vitelliform):klassieke “eigeel”-laesie. 30% heeft ectopische laesies. Normaal gezichtsvermogen of licht gezichtsverlies.

Stadium III (Pseudohypopyon): gelaagdheid van lipufusceïne. Zicht vergelijkbaar met stadium II.

StadiumIV (Vitelleruptief): het uiteenvallen van het materiaal geeft een “roerei” uiterlijk. Het gezichtsvermogen is vergelijkbaar of licht verminderd ten opzichte van stadium I/II.

StadiumV (Atrofisch): Centrale RPE en atrofie van het netvlies. Het gezichtsvermogen kan variëren van 20/30 – 20/200.

StadiumVI (CNV): Deze complicatie komt voor bij ongeveer 20% van de patiënten. Het gezichtsvermogen is vaak afgenomen tot 20/200 of erger.

Lesies zijn typisch bilateraal en relatief symmetrisch, hoewel soms unilaterale presentatie voorkomt.

Hoewel BVMD zich meestal presenteert met een enkele laesie, kan tot 30% van de patiënten zich presenteren met meerdere laesies; dit kan worden aangeduid als multifocale ziekte van Best. In deze gevallen zijn zowel kleine als grote laesies aanwezig in foveale en extrafoveale locaties, hoewel extrafoveale laesies meestal kleiner zijn en de neiging hebben om zich meer superieur in de macula te lokaliseren. Meestal is vitelliforme dystrofie een bilateraal proces, hoewel unilaterale veranderingen vaak zijn gemeld. De klassiek beschreven vitelliforme structuur lijkt op een eierdooier in de achterpool, maar is soms meer oranje, of enigszins gevlekt met een donkere rand. De netvaten doorkruisen de rand van deze laesies ongestoord. Soms kunnen meerdere vitelliforme structuren tegelijk worden waargenomen, maar vaak komen deze laesies nooit voor.

De gezichtsscherpte is minimaal aangetast, vooral in de vroege stadia. Verlies van gezichtsvermogen is vaakasymmetrisch en is onmogelijk te voorspellen op basis van de visualisatie van de fundus.Fundus bevindingen zijn opmerkelijk drastisch in vergelijking met de goede gezichtsscherpte. Naarmate de ziekte vordert, kunnen patiënten een langzame, bilaterale afname van de gezichtsscherpte, centrale scotomen of metamorfopsie ervaren. Bij secundaire CNV kan de visuele achteruitgang echter snel zijn. Vaak zullen de patiënten hyperopisch zijn met een zekere mate van astigmatisme.

Differentiële diagnose

De differentiële diagnose van de ziekte van Best omvat foveomaculaire vitelliforme dystrofie bij volwassenen (binnen het spectrum van patroondystrofieën), leeftijdsgebonden maculaire degeneratie, dominante drusen, centrale sereuze retinopathie, toxoplasmotische retinochoroiditis, solar retinopathie, maculair gaatje, of andere oorzaken van centrale maculaire atrofie, zoals toxoplasmose of myopische degeneratie.

Mutaties in het VMD2-gen kunnen leiden tot een breed spectrum van ziekten, waaronder vitellulaire dystrofie, autosomale bestrophinopathie, autosomaldominante vitreoretinochoroidopathie, en het “microcornea, retinale dystrofie, cataract, en posterieur staphyloma”-syndroom. Het EOG is universeelabnormaal bij al deze aandoeningen.

Diagnostische Tests

Hoewel de ziekte van Best gewoonlijk klinisch kan worden gediagnosticeerd, kunnen verscheidene tests nuttig zijn bij het bevestigen van de diagnose.

Electro-oculogram (EOG): Universeel abnormaal, met een Arden ratio (licht:donker) van 1.5 of minder.

Electro-retinogram (ERG): Volledig normaal.

Optische coherentie tomografie (OCT): Kan worden gebruikt om de vitelliformesie te lokaliseren naar de subetinale ruimte, verdikking van de kegeluitsteeksels aan te tonen, en kan worden gebruikt om te evalueren op vloeistof geassocieerd met CNV.

Fluoresceïne-angiogram (FA): hypofluorescentie van een typische vitelliforme laesie, en naarmate de ziekte vordert een gemengd patroon van hyper- en hypofluorescentie dat uiteindelijk plaats maakt voor hyperfluorescentie van het atrofische stadium.

Fundus Autofluorescentie (FAF): Tijdens de vroegere vitelliforme stadia overheerst de hyperautofluorescentie. Deze hyperfluorescentie neemt af met het pseduohypopyon stadium, en wordt gevlekt met zones van hypoautofluorescentie tijdens het vitelleruptieve stadium, en wordt uiteindelijk hypofluorescerend tijdens het atrofische stadium. Veranderingen gezien met FAF kunnen voorafgaan aan of opvallender zijn dan met oftalmoscopie

Behandeling

Er is geen medische of chirurgische behandeling voor de ziekte van Best. CNV kan echter een potentieel verwoestende complicatie zijn. Toepassing van anti-VEGF therapie voor CNV in de setting van de ziekte van Best heeft aangetoond potentieel voor verbetering van de uitkomsten, en fotodynamische therapie is ook geprobeerd.

Complicaties

Verwikkelingen in een laat stadium van BVMD omvatten :

• Sub-RPE fibrose,
• RPE atrofie,
• Geografische atrofie,
• Choroïdale neovascularisatie, die door sommige auteurs als stadium VI wordt beschouwd,
• Subretinale bloeding na tamelijk bescheiden trauma aan het hoofd of het oog,
• Maculaire gaatjes.

Volwassen-onset vitelliforme maculaire dystrofie (AVMD) / volwassen-onset foveomaculaire vitelliforme dystrofie (AFVD)

AVMD, ook bekend als volwassen-onset foveomaculaire vitelliforme dystrofie (AFVD), is in verband gebracht met mutaties in BEST1, PRPH2, IMPG1, en IMPG2 genen, en behoort tot een groep van ziekten die “patroon dystrofieën” worden genoemd. Slechts een minderheid van de gevallen lijkt geassocieerd te zijn met autosomaal dominante mutaties van BEST1 .

Clinische manifestaties

Klassiek zijn de veranderingen bij AVMD :

• Sporadisch, hoewel enige familiaire clustering is gemeld,
• Onset typisch tussen 30-50 jaar,
• Autofluorescerend, subfoveale gele vitelliforme-achtige laesie 500-700µm groot,
• Geen visuele symptomen, of milde-matige gezichtsscherpte afname,
• Hyperreflecterend materiaal tussen de NSR en de RPE.

Complicaties

Complicaties van AVMD omvatten:

• Choroidale neovascularisatie,
• RPE loslating.

Autosomaal recessieve bestrophinopathie (ARB)

Van ARB wordt verondersteld dat het het menselijke “null fenotype” voor Best1 vertegenwoordigt, aangezien beide allelen van BEST1 gemuteerd moeten zijn. De meeste ARB-patiënten zijn samengestelde heterozygoten, hoewel homozygoten ook zijn beschreven.

Clinische verschijnselen

Typische klinische en elektrofysiologische kenmerken van ARB zijn :

• afname van de gezichtsscherpte begint gewoonlijk in de eerste tien jaar van het leven, hoewel late presentaties zijn beschreven tot in het vijfde decennium van het leven;
• Hyperopie,
• Ondiepe voorste oogkamer,
• Multifocale punctate, fluorescerende, gele stippen/vlekken rond de vasculaire arcades,
• Maculaire laesies met subretinale fibrose inferieur aan de fovea,
• Maculair oedeem en subretinale vloeistof,
• Verminderde scotopische en fotopische reacties van de ERG op het volledige veld;
• Sterk afwijkend patroon ERG;
• Verminderde multifocale ERG responsen,
• Sterk verminderde lichtstijging in EOG.

Zicht vermindert in de loop van de tijd, maar meestal zeer langzaam; een belangrijke oorzaak van gezichtsverlies is de ontwikkeling van choroïdale neovascularisatie .

Autosomaal dominante vitreoretinochoroidopathie (ADVIRC)

ADVIRC is een zeldzame perifere chorioretinale pigmentaire aandoening . Tot op heden zijn vier BEST1 genmutaties geïdentificeerd als veroorzakers van ADVIRC :

1. Val86Met
2. Tyr236Cys
3. Val235Ala
4. Val239Met

Clinische manifestaties

Typische kenmerken van ADVIRC omvatten :

• Een perifere hypergepigmenteerde band van 360 graden rondom het netvlies, die zich uitstrekt tussen het equatoriale gebied en de ora serrata;
• condensatie van glasvochtvezels,
• punctate witte troebelingen in het netvlies,
• doorbraak van de bloed-retinale barrière,
• neovascularisatie van het netvlies.

Patiënten met ADVIRC kunnen ook de volgende kenmerken vertonen:

• Nystagmus,
• Microcornea,
• Nanophthalmos,
• Hyperopia,
• Smalle voorste kamerhoek, met een relatief hoge incidentie van subacuut en acuut angle-closure glaucoom,
• Retinale arteriolaire vernauwing,
• Bleke oogschijven.

Hoewel in vroegere stadia het post-equatoriale gebied geen retinale veranderingen vertoont, omvat de ziekte op latere leeftijd het gehele netvlies.

De full-field ERG is gewoonlijk normaal, maar kan subnormaal zijn, en gedurende het leven ontwikkelen zich verminderde staaf- en kegelreacties.

Complicaties

De meeste patiënten met ADVIRC behouden gedurende hun leven een goede gezichtsscherpte. Complicaties die leiden tot gezichtsverlies bij ADVIRC patiënten zijn onder andere:

1. Maculair oedeem,
2. Chororioretinale atrofie,
3. Netvliesloslating,
4. Glasvochtbloedingen.

Autosomaal dominant microcornea, rod-cone dystrofie, early-onset cataract, posterior staphyloma syndroom (MRCS syndroom)

Clinische Manifestaties

MRCS syndroom wordt gekarakteriseerd door :

• Autosomaal dominante wijze van overerving,
• Hypermetropie,
• Microcornea,
• Vroeg optredende pulverulente cataract,
• Smalle voorste kamerhoek,
• Staafkegeldystrofie,
• Posterior staphyloma in ogen met verder normale axiale lengtes;
• Perifere RPE-atrofie en retinale pigmentaire afwijkingen anterieur aan het posterieure staphyloma bij jongere patiënten, die zich kunnen uitbreiden tot de posterieure pool en het staphyloma met het vorderen van de leeftijd,
• Abnormaal EOG,
• Subnormale ERG-bevindingen bij jongere patiënten, en verminderd ERG bij oudere patiënten.

Het vroegste visuele symptoom is meestal nyctalopie tijdens de tienerjaren. De progressieve vermindering van de gezichtsscherpte verslechtert na de leeftijd van 30 jaar, wat vaak leidt tot cataractchirurgie in het tweede of derde decennium; de uiteindelijke gezichtsscherpte varieert meestal van 20/100 tot afwezigheid van lichtwaarneming.

Hoewel posterieur staphyloma in een oog met normale axiale lengte de meest voorkomende bevinding is, hadden sommige patiënten met een Val239Met BEST1 mutatie nanophthalmos in plaats van staphyloma, grotendeels overlappend met het ADVIRC fenotype.

Full-field ERG toont subnormale scotopische en fotopische responsen met meer abnormale scotopische responsen (rod-cone dystrofie) in de eerste twee decennia van het leven. Na verloop van tijd dooft het ERG uit. De EOG is abnormaal bij alle patiënten met het MRCS syndroom.

Er is gesuggereerd dat het MRCS syndroom een variant zou kunnen zijn van AD VIRC, en dat deze syndromen een spectrum vertegenwoordigen van oculaire abnormale ontwikkeling en retinale disfunctie veroorzaakt door Best1 mutaties .

Retinitis Pigmentosa (RP)

Bij sommige patiënten met een concentrische RP-achtige retinale dystrofie, zijn missense mutaties in BEST1 gevonden, waarvan er drie autosomaal dominant leken, terwijl de andere autosomaal recessief leken .

Of deze patiënten verkeerd gediagnosticeerde gevallen van ADVIRC waren, wordt betwist, en recente rapporten suggereren dat Best1-gerelateerde RP multigenetisch kan zijn.

Een BEST1-variant (Glu119Gln) is geïdentificeerd in sommige patiënten met bull’s eye maculopathie en leeftijdsgebonden maculaire degeneratie (AMD); hoewel de chloride stromen normaal waren, werd een grote anion permeabiliteit gedetecteerd. Hoewel twee andere BEST1 varianten werden geïdentificeerd bij patiënten met AMD, hadden deze mutaties geen invloed op de anionkanaalfunctie van het eiwit.

BEST2, BEST3, en BEST4 genen in oculaire gezondheid en ziekte

Van de bestrofine-eiwitten zijn alleen Best1 mutaties in verband gebracht met oogziekten bij de mens. Interessant is dat bewijsmateriaal van Best2 knock-out muizen suggereert dat het Best2 eiwit een rol speelt in de dynamiek van het kamervocht, als een antagonist van de productie van kamervocht, en mogelijk als een modulator van de uitstroomroute.

Mogelijke therapieën voor de bestrophinopathieën

Vooralsnog bestaan er geen definitieve therapieën of behandelingen voor patiënten met bestrophinopathieën. Het toenemende inzicht in de rol van Best1 in de oculaire fysiologie en pathofysiologie heeft het onderzoek naar nieuwe potentiële therapieën mogelijk gemaakt, waaronder nieuwe geneesmiddelenbehandelingen, gentherapie en RPE-transplantatie.

Pharmacologische therapieën

Proteasoomremmers

In vitro studies hebben aangetoond dat in ARB-mutanten met verkeerd gelokaliseerd Best1-eiwit en proteasomale degradatie, behandeling met twee proteasoomremmers, 4-phenylbutyraat en bortezomib, de locatie van Best1 naar de basolaterale plasmamembraan in MDCK-II cellen herstelde, en de chloride geleiding herstelde.

Herstel van afbraak van het buitenste segment van de fotoreceptor

Het is aangetoond dat sommige BVMD-mutaties geassocieerd zijn met verminderde snelheid van afbraak van het buitenste segment van de fotoreceptor (OS). In vitro studies met RPE stamcellen afkomstig van patiënten met BVMD suggereren dat valproïnezuurtherapie met of zonder gecombineerde rapamycine de snelheid van fotoreceptor OS degradatie kan verhogen.

Gentherapieën

Toediening van gentherapie bij netvliesaandoeningen heeft klinische voordelen opgeleverd bij aan het RPE65-gen gerelateerde erfelijke netvliesdistrofieën (RP en Leber’s congenitale amaurose), en een aantal gentherapietests voor IRDs wordt momenteel onderzocht.

Het BEST1-gen lijkt een goed doelwit voor gentherapie te zijn, vooral bij autosomaal recessieve ziekten, namelijk ARB. In een hondenmodel van ARB, genaamd canine multifocal retinopathy, leidde adenovirale vector-gemedieerde (AAV2) BEST1-transfer in retinaal pigment epithelium tot omkering van retinale laesies gedurende ten minste 23 maanden. Bovendien leidde AAV2-gemedieerde BEST1-genoverdracht tot de omkering van vitelliforme laesies en lichtgemoduleerde microdetachments, en op immunochemisch niveau werd correctie van structurele veranderingen op de RPE-fotoreceptor interface waargenomen.

Stemcel-gebaseerde retinale pigment epithelium transplantatie

Stemcel-gebaseerde behandelingen met behulp van geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC) worden intensief onderzocht voor de behandeling van retinale degeneratieve ziekten, waaronder IRDs en AMD. Er loopt een klinisch onderzoek naar transplantatie van iPSC-afgeleide RPE om de veiligheid van deze procedure te beoordelen. Het mogelijke gebruik van autologe iPSC-RPE wordt overwogen voor de behandeling van netvliesdegeneratieve ziekten, en kan een potentiële therapie zijn om BVMD, AVMD, ARB, ADVIRC, en BEST-gerelateerde RP te verlichten of volledig te genezen.

Conclusie

De pathologische mechanismen van bestrofine-gerelateerde ziekten zijn een uitdaging om te onderzoeken. Diermodellen van bestropinopathieën zijn schaars, en het bewijs van een definitief verband tussen dierlijke / in vitro bevindingen en de menselijke ziekte is beperkt op zijn best. Het toenemende inzicht in de biologische rol van Best-eiwitten en de betrokkenheid van BEST1-mutaties bij oogziekten heeft echter een kans geopend voor onderzoek naar nieuwe behandelingsvormen, waaronder gentherapie en stamceltherapieën, die kunnen leiden tot verlichting of genezing van bestrofine-patopathieën.

1. 1.00 1.01 1.02 1.03 1.04 1.05 1.06 1.07 1.08 1.09 1.10 1.11 1.12 1.13 1.14 1.15 1.16 1.17 1.18 1.19 1.20 1.21 Johnson AA et al. Bestrophin 1 and Retinal Disease. Prog Retin Eye Res. 2017 May ;58: 45-69. doi:10.1016/j.preteyeres.2017.01.006.
2. 2.0 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2. Pasquay C. et al.Bestrophin I – phenotypes and functional aspects in Bestrophinopathies.Ophthalmic Genetics, Early Online, 1-20, 2013.DOI:10.3109/13816810.2013.863945.
3. 3.0 3.1 3.2 3.3 3.4 3.5 3.6 3.7 3. Guziewicz K.E. et al.Bestrophinopathy: An RPE-Photoreceptor InterfaceDisease . Prog Retin Eye Res. 2017 May ; 58: 70-88. doi:10.1016/j.preteyeres.2017.01.005
4. 4.0 4.1 4.2 4. Uggendi C. et al.Restoration of mutant bestrophin-1 expression, localisation and function in apolarised epithelial cell model Disease Models & Mechanisms (2016) 9,1317-1328 doi:10.1242/dmm.024216.
5. 5. http://www.retina-international.com/sci-news/best-1-mutation/
6. 6.0 6.1 6.2 6. Nguyen T.T. et al. Next generation sequencing identifies noveldisease-associated BEST1 mutations in Bestrophinopathy patients. 2018. SCIeNTIFIC RePorTS | (2018) 8:10176 | DOI:10.1038/s41598-018-27951-8
7. 7.0 7.1 7. Yang T. et al. BEST1:het beste doelwit voor gen- en celtherapieën. Mol Ther. 2015;23(12):1805-9.
8. 8. Marmorstein A.D;Cross H.E. Functional Roles of Bestrophins in Ocular Epithelia. Prog Retin Eye Res. 2009 May ; 28(3):206-226. doi:10.1016/j.preteyeres.2009.04.004.]
9. 9.0 9.1 9. https://www.omim.org/entry/607854
10. 10. Petrukhin K. etal. Identification of the gene responsible for Best macular dystrophy.1998 Nat. Genet. 19, 241-247;
11. 11.00 11.01 11.02 11.03 11.04 11.05 11.06 11.07 11.08 11.09 11.10 11.11 11.12 11.13 11.14 11. Boon C.J.F. et al. Het spectrum van oculaire fenotypes veroorzaakt door mutaties in het BEST1 gen. Prog Retin Eye Res. 28 (2009)187-205doi:10.1016/j.preteyeres.2009.04.002
12. 12. Marmorstein A.D. et al. Bestrophin, theproduct of the Best vitelliform macular dystrophy gene (VMD2), localizes to thebasolateral plasma membrane of the retinal pigment epithelium. Proc. Nat. Acad. Sci. 97: 12758-12763, 2000.
13. 13.0 13.1 13. Yu K. et al. 2007. Chloride channel activity of bestrophin mutants associated with mild or late-onset macular degeneration. Invest.Ophthalmol.Vis. Sci. 48, 4694-4705.
14. 14.0 14.1 14. Strauss O. et al.The role of bestrophin-1 in intracellular Ca(2+) signaling. Advances inexperimental medicine and biology. 2014; 801:113-119.
15. 15.0 15.1 15. Mullins et al.2007. Differential Macular and Peripheral Expression of Bestrophin in Human Eyes and Its Implication for Best Disease. IOVS, July 2007, Vol. 48, No. 7
16. Woo D.H. et al. TREK-1and Best1 channels mediate fast and slow glutamate release in astrocytes uponGPCR activation. Cell. 2012; 151:25-40.
17. Park H. et al. Bestrophin-1 codeert voor hetCa2+-geactiveerde anionkanaal in hippocampale astrocyten. The Journal ofneuroscience: the official journal of the Society for Neuroscience. 2009;29:13063-13073
18. https://www.omim.org/entry/607335?search=best2&highlight=best2
19. Yu K. et al. Bestrophin-2 medieert bicarbonaattransport door gobletcellen in het colon van de muis. Journal ofclinical investigation. 2010; 120:1722-1735.
20. Cui C.Y. et al. Forkheadtranscriptiefactor FoxA1 reguleert zweetsecretie via Bestrophin-2 anionkanaal en Na-K-Cl cotransporter 1. Proceedings of the National Academy ofSciences of the United States of America. 2012; 109:1199-1203.
21. Bakall B. et al. Bestrophin-2is involved in the generation of intraocular pressure. Investigativeophthalmology & visuele wetenschap. 2008; 49:1563-1570.
22. https://www.omim.org/entry/607337?search=best3&highlight=best3
23. 23.0 23.1 Stohr H. et al. Three novel human VMD2-like genes are members of the evolutionaryhighly conserved RFP-TM family. Eur J Hum Genet 2002;10: 281-284
24. Matchkov VV et al. Bestrophin-3 (vitelliform macular dystrophy 2-like 3 protein) is essentieel voor de cGMP-afhankelijke calcium-geactiveerde chloride geleiding in vasculaire gladde spiercellen. Circ. Res. 103: 864-872, 2008.
25. Lee W.K. et al..ERK1/2-dependent bestrophin-3 expression prevents ER-stress-induced cell deathin renal epithelial cells by reducing CHOP. Biochimica et biophysica acta.2012; 1823:1864-1876
26. SvenningsenP. Gestreste podocyten – Bestrophin-3 is niet alleen Bestrophin-3. Actaphysiologica. 2015; 214:430-431.
27. Golubinskaya, V. et al. 2015. Bestrophin-3is different expressed in normal and injured mouse glomerular podocytes.Acta Physiol(Oxf) doi:10.1111/apha.12516.
28. https://www.omim.org/entry/607336?search=best4&highlight=best4
29. Tsunenari T. etal. 2006. Ca(2+)-geactiveerde Cl(-) stroom van menselijke bestrophin-4 in excisedmembrane patches. J.Gen. Physiol. 127: 749-754, 2006.]
30. Xiao Q., Hartzell H.C.,Yu K. Bestrophins and retinopathies. Pflugers Archiv: European journal ofphysiology. 2010; 460:559-569.
31. Yu K et al. TheBest Disease-Linked Cl Channel hBest1 Reguleert Cav1 (L-type) Ca2+ Channels ViaSH3-bindende Domains J Neurosci. 2008 May 28; 28(22): 5660-5670.doi:10.1523/JNEUROSCI.0065-08.2008.
32. Singh R et al. iPS cell modeling of Best disease: insights into the pathophysiology of an inherited macular degeneration. Hum MolGenet. 2013a; 23:593-607.
33. 33,0 33,1 33,2 33,3 33,4 33,5 Schachat A.P., Wilisoson CP., Hinton DR., Sadda SR., Wiedemann P. Ryan’s Retina 6e editie, Elsevier (2018).
34. 34.0 34.1 34.2 34.3 34.4 Chowers I. et al.Adult-onset foveomacular vitelliform dystrophy: Een nieuw perspectief. Prog Retin Eye Res. 2015Jul;47:64-85. doi: 10.1016/j.preteyeres.2015.02.001
35. https://eyewiki.aao.org/Best_Disease
36. https://eyewiki.aao.org/Pattern_dystrophies
37. Reddy, M.A. et al.2003 A clinical and molecular genetic study of a rare dominantly inheritedsyndrome (MRCS) comprising of microcornea, rod-cone dystrophy, cataract, andposterior staphyloma. Br. J. Ophthalmol. 87, 197-202.
38. Davidson A.E. et al. Missense mutations in a retinal pigment epitheliumprotein, bestrophin-1, cause retinitis pigmentosa. American journal of humangenetics. 2009; 85:581-592.
39. Zhang Y. et al. Enhanced inflow and outflow ratesdespite lower IOP in bestrophin-2-deficient mice. Investigative ophthalmology& visual science. 2009; 50:765-770.
40. Hafler BP. Clinical Progress in Inherited Retinal Degenerations: Gene Therapy Clinical Trials and Advances in Genetic Sequencing. Retina. 2017;37(3):417-423.
41. Singh R. et al. Pharmacological Modulation ofPhotoreceptor Outer Segment Degradation in a Human iPS Cell Model of InheritedMacular Degeneration. Molecular therapy: the journal of the American Society ofGene Therapy. 2015 23:1700-1711.
42. https://eyewiki.aao.org/Voretigene_neparvovec-rzyl_(Luxturna%E2%84%A2)
43. Hafler BP. Klinische vooruitgang bij erfelijke netvliesdegeneraties: Gene Therapy Clinical Trials and Advances inGenetic Sequencing. Retina.2017;37(3):417–423.
44. Guziewicz KE et al. Recombinant AAV-gemedieerde BEST1transfer naar het retinale pigmentepitheel: analyse van serotype-afhankelijkeretinale effecten. PloS one. 2013; 8:e75666.
45. Guziewicz KE et al. BEST1 gentherapie corrigeert adiffuse retina-wide microdetachment gemoduleerd door blootstelling aan licht. PNAS 20 maart 2018 115 (12) E2839-W2848.