Anterior Chamber-Associated Immune Deviation
Anterior chamber-associated immune deviation (ACAID) is een gespecialiseerde immuunrespons die uniek is voor het oog, waarbij infectieuze agentia en andere antigenen die in de voorste oogkamer worden gebracht, slechts een zeer gecontroleerde immuunrespons opwekken die het uitlokkende antigeen effectief elimineert en tegelijkertijd de schade van de omstander beperkt. Dit proces impliceert de afwezigheid van bepaalde reactiemechanismen die normaal in andere organen actief zijn, alsook een verhoogde tolerantie voor sommige antigenen. ACAID is niet de afwezigheid van een immuunrespons maar veeleer een krachtige immuunrespons die specifieke effectormechanismen en een vorm van selectieve unresponsiviteit bevordert. ACAID beschermt het oog tegen antigeenspecifiek immuungemedieerd letsel door vertraagd-type overgevoeligheid en B-lymfocyten die complement-fixerende antilichamen afscheiden. ACAID is afhankelijk van een uniek intraoculair immuunmilieu en een gewijzigde systemische respons.
Moleculen van het Major Histocompatibility Complex (MHC) klasse I komen tot expressie op vrijwel alle cellen met een kern, met uitzondering van de neuronen in het centrale zenuwstelsel, en het hoornvlies endotheel en netvlies. De lage expressie van klassieke MHC klasse I moleculen op het hoornvlies endothelium en het netvlies verhindert targeting door cytotoxische T lymfocyten. MHC klasse I moleculen reguleren ook de natural killer (NK) cel-gemedieerde cytolyse. NK-cellen zijn geprogrammeerd om elke cel te vernietigen die geen MHC klasse I moleculen heeft, gewoonlijk geïnfecteerde cellen of neoplastische cellen. Om NK cel-gemedieerde vernietiging te vermijden, brengen corneale endotheelcellen en netvliescellen niet-klassieke MHC klasse Ib moleculen tot expressie, die kunnen interageren met NK cellen die een “uit” signaal overbrengen en NK activatie voorkomen.
Het kamervocht heeft baat bij meerdere oplosbare en membraan-gebonden immunosuppressieve moleculen. Deze moleculen worden vrijgemaakt of tot expressie gebracht door het hoornvlies-endotheel, de trabeculaire meshwork-cellen, het iris-posterior epitheel, en het ciliary body epitheel. Transformerende groeifactor-β (TGF-β) is de belangrijkste moleculaire bemiddelaar van immuun privilege. TGF-β blootgestelde antigen-presenterende cellen (APCs) bevorderen de generatie van regulatoire T lymfocyten (Treg) die immuunreacties onderdrukken. TGF-β modificeert APC’s door de expressie te remmen van interleukine 12 (IL-12) en CD40, moleculen die geactiveerde T-lymfocyten ondersteunen. Oplosbaar TGF-β induceert ook de expressie van TGF-β en IL-10 door APC’s. α-Melanocyte-stimulerend hormoon (α-MSH) induceert ook de aanmaak van Treg en werkt synergetisch met TGF-β. Transformerende groeifactor (TGF-β2), α-MSH en calcitonine-gen-gerelateerd peptide (CGRP) remmen de aangeboren immuniteit door de productie van stikstofmonoxide door macrofagen te verstoren. TGF-β, α-MSH, en vasoactief intestinaal peptide remmen de expressie van interferon-γ door geactiveerde CD4+ T-lymfocyten en moduleren de differentiatie van helper-T-lymfocyten. Het oogvocht bevat complementregulerende eiwitten die de complementcascade inactiveren. Het hoornvlies-endotheel, de iris en het ciliaire epitheel brengen membraan-gebonden moleculen tot expressie zoals CD86, membraan-gebonden TGF-β, en trombospondine-1 om de conversie van geactiveerde T-lymfocyten in Treg door contact te induceren. Bovendien kan de expressie van het geprogrammeerde doodsligand-1/2 (PD-L1/PD-L2) en het Fas-ligand (CD95-ligand) op het oppervlak van de oogcellen apoptose van geactiveerde T-lymfocyten induceren. Sommige complementregulerende eiwitten zijn membraangebonden.
ACAID kan in drie fasen worden onderverdeeld: oculair, thymisch, en splenisch. De inductie van ACAID begint met de oculaire fase en de vangst van antigeen in de voorste oogkamer door macrofagen die als APC’s fungeren. Oculaire APC’s werken onder invloed van oplosbare immuunsuppressieve moleculen, voornamelijk TGF-β. Nadat het antigeen is gevangen, beginnen de APC’s macrofaag inflammatoir proteïne-2 (MIP-2) te produceren. Geactiveerde oculaire APC’s brengen CD1d tot expressie. CD1d moleculen hebben een gelijkaardige structuur als MHC klasse I moleculen, maar zij presenteren lipide antigenen in plaats van peptiden. Binnen 72 uur migreren de oculaire APC’s die antigenen hebben gevangen naar en door de iridocorneale hoek en komen in de scleral venous plexus en de veneuze circulatie terecht. Gemobiliseerde oculaire APC’s verlaten de bol voornamelijk via de bloedbaan om de thymus en de milt te bereiken.
De thymische fase van ACAID heeft tot doel natural killer T (NKT) lymfocyten te leveren die nodig zijn voor de splenische fase. In de thymus induceren oculaire APC’s de productie van een unieke populatie NKT-lymfocyten (CD4-CD8-NK1.1+ T-lymfocyten). Alleen APC’s die CD1d tot expressie brengen, kunnen de generatie van deze gespecialiseerde NKT-lymfocyten in gang zetten. Thymische NKT-lymfocyten migreren naar de milt binnen 4 dagen na het begin van ACAID in de bol.
De splenische fase begint wanneer de oculaire APC’s die antigenen hebben gevangen, de milt bereiken. Enkele van de unieke kenmerken van de oculaire APC’s zijn de expressie van CD1d en complement 3b receptor. Deze cellen vertonen ook een verhoogde productie van IL-10, IL-13, en MIP-2 maar een downregulatie van IL-12. Bovendien migreren de oculaire APC’s naar de marginale zones die bestaan uit overwegend B-lymfocyten in plaats van doelgebieden die gedomineerd worden door T-lymfocyten. Eenmaal gevestigd in de milt, scheiden de oculaire APC’s TGF-β, trombospondine-1, en interferon-α/β af, waardoor een immunosuppressieve omgeving wordt gecreëerd. Zij scheiden ook MIP-2 af, een chemoattractant voor CD4+ NKT lymfocyten. Deze CD4+ NKT-lymfocyten produceren op hun beurt RANTES, dat interageert met de marginale zone B-lymfocyten en CD4+ T-lymfocyten, γδ T-lymfocyten en CD8+ T-lymfocyten rekruteert die zich differentiëren tot de eindstadium ACAID Tregs. Thymische NKT lymfocyten zijn nodig om Tregs te produceren, hoewel hun precieze rol nog niet is vastgesteld.
Een populatie van Treg cellen is CD4+, beschouwd als “afferent” omdat deze cellen de initiële activatie en differentiatie van naïeve T lymfocyten in effectorcellen onderdrukken. Afferente Treg-cellen van ACAID werken in regionaal lymfoïd weefsel. De tweede populatie van Treg cellen zijn CD8+, die als “efferent” worden beschouwd omdat deze populatie de expressie van vertraagd-type overgevoeligheid remt. Efferente Treg cellen van ACAID werken in de periferie, inclusief het oog.